Leggendo la bibliografia di articoli di revisione o di studi clinici è facile accorgersi di come i nominativi degli autori siano spesso ricorrenti e come aree del sapere siano popolate da personalità che assurgono al ruolo di eminenti esperti. Esperti metodologi della ricerca clinica, esperti ricercatori, esperti nella presentazione di dati che assieme formano la “conoscenza”, la “scienza” in quell’area. La presenza costante di questi scienziati nella letteratura medica è una sorta di garanzia di affidabilità del loro lavoro, finalizzato all’avanzamento della medicina. Con i sistemi di ricerca bibliografica è possibile avere un’idea precisa di tutta la produzione scientifica di ogni singolo autore e non è infrequente verificare per un singolo ricercatore una attività annuale di 5-10 pubblicazioni come primo autore oltre a 20-30 pubblicazioni come co-autore e revisioni, editoriali o messe a punto su temi “caldi”, preferibilmente su riviste di primo piano.
Un’attività impressionante di ricerca inserita in un’Agenda fitta di partecipazioni a convegni, attività didattiche e/o cliniche per personaggi che divengono così veri opinion-leader.
I numeri di queste eccellenze: un articolo/revisione scritto o firmato quasi ogni settimana, 10 - 20 ricerche di grande impegno progettate o dirette o realizzate nel corso dell’anno, oltre a tutto il resto. A questi super-uomini dovrebbe andare la gratitudine dei medici (e dei pazienti) ed è inevitabile domandarsi come riescano a conciliare lucidità elaborativa, analitica coi fisiologici tempi di esecuzione delle varie attività, per esempio la scrittura e revisione dei manoscritti da sottoporre agli esigenti editors e reviewers delle più blasonate riviste.
I facilitatori nel lungo (a volte oscuro) cammino verso la pubblicazione
Quello che normalmente non appare nel processo di produzione/pubblicazione di dati scientifici è il ruolo delle Organizzazioni professionali che si occupano della ricerca, le cosiddette CRO (Contract Research Organizations) e delle Agenzie che si occupano della pubblicazione e della diffusione dei risultati della ricerca (APDR).
Dopo la ricerca di base, l’Industria tende ad attribuire alle CRO una parte consistente della sperimentazione clinica dei farmaci; con esse mette a punto il disegno dello studio, ne sorveglia l’andamento e pianifica la pubblicazione dei risultati.
Alla CRO spetta l’individuazione degli Istituti di Ricerca e dei principali ricercatori da coinvolgere e la successiva raccolta ed elaborazione dei dati, a volte anche la stesura dei manoscritti.
In quest’area di “interazione professionale” tra industria e CRO si apre lo spazio per la decisione di quali risultati sottolineare e quali - potendo - fare svanire nel nulla: ne sono tristi esempi le ammissioni tardive degli eventi avversi cardio-vascolari legati al rofecoxib e al ranelato di stronzio, non comunicati nelle pubblicazioni originali e relegati a documenti degli organismi regolatori1, 2.
Senza dimenticare che è stato ampiamente dimostrato che ricerche condotte o sponsorizzate dall’industria hanno maggiori possibilità di conseguire esiti favorevoli rispetto alle ricerche indipendenti 3.
Le Agenzie per la pubblicazione e diffusione dei risultati della ricerca (APDR) si occupano del planning della comunicazione e di tutto quanto concerne la pubblicazione dei risultati al fine di ottenerne la massima diffusione e risonanza.
Queste Agenzie hanno un’ampia visibilità, arruolano veri esperti della comunicazione e producono manoscritti elaborati con stile incisivo e professionale, ben orientati al target che si prefiggono di raggiungere: dal comitato editoriale di una rivista esigente al medico medio, potenziale prescrittore del farmaco in oggetto.
A volte lo stile del ricercatore non brilla per incisività e gli esperti dell’Agenzia riescono ad ottenere risultati insperati dall’impatto decisamente superiore (vedi Figura 2).
Il ruolo professionale delle APDR viene promosso con enfasi nei convegni internazionali (frequentatissimi) organizzati dalle associazioni professionali di settore. Nelle conventions è possibile prendere atto dell’impegno investito nella produzione di manoscritti ben elaborati e pertanto con elevate possibilità di superare lo scoglio dei comitati editoriali. Importante infatti è il contatto con le redazioni delle riviste scientifiche, spesso addirittura esplicitato durante i convegni dove gli stessi Editori non mancano di riconoscere l’elevata professionalità dei “planners” in grado di produrre manoscritti migliori degli accademici e dei ricercatori “normali”. Questo sistema è in grado di raggiungere anche le “grandi” riviste, maggiormente influenti sui clinici, che in diversi casi hanno pubblicato inspiegabilmente studi con metodologia approssimativa, manoscritti con summary (quello che i medici spesso si limitano a leggere) fuorviante, conclusioni trionfali che non rispecchiano la realtà dei dati o comunque lontano dai requisiti minimi per la trasferibilità dei risultati in condizioni cliniche “reali”.
Se il profilo professionale delle APDR è delineato in modo elegante ed ammiccante nei siti web e nel materiale destinato alla comunicazione generica, la realtà emerge solo dal materiale riservato che giunge alla conoscenza dei non addetti in occasioni particolari come le documentazioni processuali delle cause che vedono implicate Agenzie ed Industrie, citate da associazioni di consumatori o di pazienti. Ne sono esempi drammatici i casi del rofecoxib4,5 e del gabapentin 6 ai quali va il merito di avere fatto emergere situazioni di gravità insospettabile.
La strategia principe è la regola della “minima unità pubblicabile”: da un unico studio, pubblicandone separatamente i risultati sui diversi esiti esaminati, si genera così una moltitudine di papers la cui pubblicazione viene programmata ad orologeria per moltiplicare le “uscite”, mantenendo alta l’attenzione di media e medici sul farmaco. Completano la strategia le revisioni, che per oltre il 50% sono scritte dai soliti “planners” specialisti di settore e risultano invece firmate dai soliti professori “apprezzati” (vedi figure 3,4).
Le notizie delle “scoperte” vengono poi fatte riecheggiare rimbalzando in una miriade di bollettini e pubblicazioni secondarie cartacee ed elettroniche aumentando l’impatto su tutti i livelli di informazione medica possibili.
Fantasmi ed Ospiti illustri
Dobbiamo ancora alle cause legali contro l’Industria 4,5 l’emergere di queste situazioni solitamente relegate ai carteggi tra Società di planning e pubblicazione ed addetti delle grandi Aziende.
Nella realtà corrente, chi mette a punto il protocollo, chi cura l’esecuzione della ricerca, la statistica, la stesura del manoscritto non figura tra gli autori dello studio pubblicato (vedi figura 2) ed ingrossa la schiera dei fantasmi (“Ghost writers”) il cui operato diviene quindi tracciabile con grande difficoltà. Al loro posto compaiono gli autori ospiti (“Guest authors”), che tante volte sono i nomi di spicco degli istituti blasonati che servono per dare lustro ai dati prodotti di nascosto dalle CRO: tra loro anche quei “personaggi” benemeriti che annoverano centinaia di pubblicazioni nei propri curricula, in molte di esse non sono in realtà veri autori. Per questi ospiti che vengono regolarmente remunerati, il conflitto di interesse non viene altrettanto regolarmente dichiarato.
Esiste un Vaccino contro la Mistificazione?
La selva oscura delle sponsorizzazioni nelle pubblicazioni è stata esplorata in parte grazie alle indagini conseguenti a scandali clamorosi, ma anche le ispezioni e le revisioni degli organismi regolatori (FDA ed EMA) tendono a fare emergere deliberati intenti di occultamento di dati sfavorevoli quali gli eventi avversi cutanei o cardiaci del ranelato di Stronzio.
Il rischio culturale ed emotivo di queste tristi scoperte è di rinunciare alle novità (…perché tanto…sono tutte balle…) oppure di aderire acriticamente alle proposte dell’industria (..perchè un fondo di verità c’è sempre..) o - peggio ancora - di rinunciare allo studio (…perché non ci si può fidare di nessuno…).
Contro questo rischio abbiamo bisogno della garanzia della pubblicazione di tutti i dati di tutti gli studi (vedi anche l’articolo su ricerca e pubblicazione dei dati su questo numero) 7.
È necessaria la corretta azione degli organismi di controllo preposti, nella fase di raccolta e produzione dei dati, ma anche dei comitati editoriali delle riviste a tutti i livelli, che non dovrebbero permettere la pubblicazione di studi condotti con metodologia inappropriata o manoscritti con conclusioni incongrue coi risultati esposti.
È indispensabile l’esercizio costante della lettura critica degli articoli pubblicati da parte di medici capaci di analizzarne i risultati e trasferirli nella pratica per poi trasmetterne i messaggi ai numerosi medici occupati quasi esclusivamente nell’assistenza clinica.
Ai medici - tutti i medici - spetta, oltre al ruolo insostituibile di segnalazione degli effetti avversi dei farmaci, la consapevolezza della realtà e la tensione a conoscere successi e fallimenti della ricerca anche al di là dei risultati sfavillanti della propaganda.
Bibliografia
1. http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/ucm106290.htm ultimo accesso 11 settembre 2013
2. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2013/04/news_detail_001774.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 ultimo accesso 11 settembre 2013
3. Davidson RA. Sources of funding and outcomes of clinical trials. J Gen Intern Med 1996; 1:1550-1558
4. Psaty B. et al Reporting Mortality Findings in Trials of Rofecoxib for Alzheimer Disease or Cognitive Impairment. A Case Study Based on Documents From Rofecoxib Litigation. JAMA 2008; 299: 1813-17.
5. Ross JS et al Guest authorship and ghostwriting in publications related to rofecoxib: a case study of industry documents from rofecoxib litigation. JAMA 2008; 299:1800-12.
6. Landefeld CS et al. The Neurontin Legacy - Marketing through Misinformation and Manipulation N Engl J Med 2009; 360:103-06
7. Formoso G., Nonino F., Maestri E., Magrini N.. Ricerca clinica nella UE e pubblicazione dei dati: maggiore trasparenza? Informazioni sui Farmaci 2013, n.2 pagina 43
Data di Redazione 08/2013