BUSSOLA

Sitaxentan

 M.Miselli

Conservare  a temperature inferiore a 25 °C

Classe OSP 2. Medicinale soggetto a prescrizione limitativa, utilizzabile in ambiente ospedaliero o in struttura assimilabile o in ambiente extra-ospedaliero, secondo le disposizioni delle Regioni o delle Province Autonome.

Dicembre 2010

La Pfizer ha deciso di ritirare volontariamente il medicinale Thelin dal mercato mondiale a seguito di nuove informazioni su due casi fatali di danno epatico. Ha deciso inoltre di interrompere tutti i trials clinici in corso.

Indicazioni registrate :Trattamento dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale III (secondo la classificazione dell’OMS) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico. E’ stata dimostrata l’efficacia nei pazienti che presentano ipertensione polmonare primitiva e ipertensione polmonare associata a patologie del tessuto connettivo.

Proprietà farmacologiche
Sitaxentan è il terzo farmaco per via orale approvato per il trattamento dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare con marcata riduzione dell’attività fisica. Si va ad aggiungere al sildenafil, un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 e al bosentan, un antagonista dell’endotelina.
L’ipertensione arteriosa polmonare è caratterizzata da un progressivo aumento delle resistenze vascolari polmonari che portano ad una insufficienza del ventricolo destro con sintomi correlati quali dispnea a riposo (classe IV NYHA/OMS) o dopo sforzi minimi (Classe III), e ad una mortalità precoce.
L’endotelina-1 (ET-1) è un peptide vascolare che rappresenta uno dei mediatori principali nella patogenesi e nella progressione della malattia. Le azioni dell’ET-1 sono mediate dai recettori dell’endotelina A (ETA), presenti nelle cellule della muscolatura liscia e dai recettori dell’endotelina B (ETB) presenti soprattutto nelle cellule endoteliali.  Le azioni predominanti del legame ET-1 ai recettori ETA sono la vasocostrizione e il rimodellamento vascolare, mentre il legame ai recettori ETB risulta nella eliminazione dell’ET-1 e in effetti vasodilatatori/antiproliferativi dovuti in parte al rilascio di ossido nitrico e prostaciclina^1,2.
Dopo somministrazione orale, sitaxentan viene assorbito rapidamente con una elevata biodisponibilità (70-100%). Legato per il 99% alle proteine plasmatiche, raggiunge lo steady state entro circa 6 giorni (in volontari sani)¹. Viene metabolizzato a livello epatico a metaboliti parzialmente attivi ed eliminato principalmente con le urine  (50-60%) e la parte restante con le feci. L’emivita è di 10 ore. L’insufficienza renale non influenza i parametri farmacocinetici del farmaco³.

Efficacia clinica
Per valutare l’efficacia del sitaxentan sono stati condotti tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo².  I pazienti, complessivamente 516, erano affetti da ipertensione polmonare da moderata a grave (classe funzionale II-IV secondo NYHA/OMS) causata da ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (primaria, PAH), malattia del tessuto connettivo (CTD) o cardiopatia congenita (CHD). La capacità di esercizio fisico misurata in termini di distanza percorsa a piedi in 6 minuti al momento dell’arruolamento era compresa tra 322 e 451 metri. Negli studi, sitaxentan è stato aggiunto alla terapia alla quale i pazienti erano già sottoposti che poteva includere una combinazione di digitale, anticoagulanti, diuretici, ossigeno e vasodilatatori (es. ca-antagonisti, ACE-inibitori).
Nel primo studio (STRIDE-1), i 178 pazienti (33% in classe II, 66% in classe III, 2 soli pazienti in classe IV) sono stati randomizzati a sitaxentan (100 o 300 mg/die) o a placebo^2,4. Dopo 12 settimane, l’end point principale, rappresentato dalle variazioni del picco di ossigeno inspirato rispetto al basale (di incerta utilità clinica²), è stato raggiunto solo dai pazienti trattati con 300 mg/die di sitaxentan (+3,1%). Entrambe le dosi del farmaco hanno migliorato la distanza percorsa a piedi in 6 minuti: gli aumenti corretti rispetto al placebo sono stati rispettivamente di 35 e 31 metri (100 mg/die e 300 mg/die)^2,4. Sitaxentan ha portato ad un miglioramento significativo anche della classe funzionale NYHA (25% dei pazienti vs. 8% con placebo) e della maggior parte dei parametri emodinamici, ma non del tempo al peggioramento clinico e della qualità di vita. Anche la riduzione della pressione polmonare arteriosa (3 mmHg = 6%) non è risultata statisticamente significativa.
Il secondo studio (STRIDE-2), della durata di 18 settimane, condotto su 245 pazienti sintomatici nonostante il trattamento in corso (38% in classe II, 59% in classe III e 3% in classe IV) ha incluso 4 gruppi: placebo, sitaxentan 50 mg/die, sitaxentan 100 mg/die e bosentan in aperto (62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane, poi 125 mg due volte al giorno)^2,5. Nei 240 pazienti valutabili si è osservato un miglioramento significativo della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (principale misura di esito) solo nel gruppo sitaxentan 100 mg/die: l’aumento corretto rispetto al placebo è stato di 31,4 metri con sitaxentan 100 mg/die e 29,5 metri con bosentan. Nessuno degli end point secondari (tempo al peggioramento clinico e punteggio per la dispnea di Borg) è stato raggiunto, tranne il miglioramento della classe funzionale NYHA/OMS ottenuto con sitaxentan 100 mg/die (12% vs. -3% con placebo).
Nel terzo studio, realizzato su 98 pazienti con malattia meno grave (per lo più appartenenti alla classe funzionale NYHA II),  dopo 18 settimane di trattamento,  la distanza percorsa a piedi in 6 minuti (misura di esito principale) è stata di 33,7 metri con placebo, 22,1 metri con sitaxentan 50 mg/die e 58,0 metri con sitaxentan 100 mg/die².
In un altro studio, in doppio cieco, 48 pazienti con ipertensione polmonare che avevano sospeso il bosentan per ragioni di sicurezza o comparsa di effetti indesiderati dose-limitanti sono stati randomizzati a sitaxentan 50mg/die o 100 mg/die^2,6. La decisione di utilizzare sitaxentan in pazienti non responders a bosentan (che ha lo stesso meccanismo d’azione) appare piuttosto discutibile sotto il profilo del razionale clinico. Dopo 12 settimane, tra i 35 pazienti che avevano interrotto il trattamento con bosentan per inefficacia, ad aumentare la distanza percorsa in 6 minuti di almeno il 15% sono stati 5 pazienti su 15 (33%) nel gruppo sitaxentan 100 mg/die e 2 pazienti su 20 (10%) nel gruppo sitaxentan 50 mg/die⁶. Un peggioramento della stessa entità (-15%) della distanza di marcia è stato osservato nel 15% (50mg/die) e 20% (100 mg/die) dei pazienti. Per le dimensioni del campione e l’assenza di un gruppo di controllo attivo o del placebo, non è possibile interpretare in alcun modo i risultati. Inoltre, i pazienti che avevano sospeso il bosentan per ragioni di sicurezza (n=13) sono troppo pochi per consentire qualsiasi conclusione sul profilo di rischio comparativo tra i due farmaci.
Non ci sono studi sugli effetti del sitaxentan sulla sopravvivenza.
Una metanalisi di 10 studi condotti in pazienti con ipertensione polmonare indica una minore efficacia di sitaxentan, bosentan e sildenafil nel sottogruppo di pazienti (n=613) con ipertensione polmonare associata a patologie del tessuto connettivo (soprattutto sclerosi sistemica)⁷. Dopo 12-18 settimane di trattamento, il miglioramento della capacità di esercizio fisico ottenibile con i tre farmaci orali non risulta clinicamente significativo⁷. 

Effetti indesiderati
Nello studio più ampio della durata di 18 settimane (STRIDE-2)⁵, l’incidenza degli effetti indesiderati è stata del 46% con sitaxentan (100 mg/die), 56% con bosentan e 29% con placebo; il tasso di drop out rispettivamente del 3%, 10% e 10%. Gli eventi avversi più comuni hanno ricalcato quelli già documentati con bosentan: cefalea, edema, disturbi gastrointestinali, vampate, affaticamento, crampi muscolari, anemia, insonnia, capogiri, congestione nasale ed epistassi, sanguinamento gengivale^1,2.
Il rischio più grave legato all’impiego degli antagonisti dell’endotelina-1 è quello del danno epatico, il cui meccanismo patogenetico non è chiaro. Casi di epatite sintomatica si sono verificati in pazienti che assumevano sitaxentan 100 mg al giorno^1,2. Dai pochi dati disponibili non sembrano esservi differenze tra sitaxentan e bosentan in termini di epatossicità (per entrambi viene richiesto un monitoraggio costante della funzionalità epatica prima e durante il trattamento a cadenza mensile)¹. Per il sitaxentan, così come il bosentan, viene raccomandato il controllo periodico delle concentrazioni di emoglobina¹.

Interazioni
Sitaxentan è un inibitore  del CYP2C9 e riduce il metabolismo del warfarin, rendendo necessario un aggiustamento della dose in caso di assunzione concomitante¹.

Dosaggio: 100 mg una volta al giorno per via orale.

Costo
Il trattamento con sitaxentan, al dosaggio di 100 mg al giorno, ha un costo mensile di poco superiore ai 2.700 euro, lo stesso del bosentan (Tracleer, 62,5 mg per 2/die per 4 settimane poi 125 mg).

 Bibliografia
1. Thelin. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
2. European Medicines Agency. CHMP European Public Assessment (EPAR). Thelin.  Scientific Discussion. Rev. 6. 14/10/2008: 37 pages.
3. Dhaun N et al. The pharmacokinetic profile of sitaxsentan, a selective endothelin receptor antagonist, in varying degrees of renal impairment. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:733-7.
4. Barst RJ et al. Sitaxentan therapy for pulmonary arterial hypertension. Am J Resp Crit Care Med 2004; 169:441-7.
5. Barst RJ et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxentan. J Am Coll Cardiol 2006; 47:2049-56.
6. Benza RL et al. Sitaxentan treatment for patients with pulmonary arterial hypertension discontinuing bosentan. J Heart Lung Transplant 2007; 26:63-9.
7. Avouac J et al. Effects of oral treatments on exercise capacity in systemic sclerosis related pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Rheum Dis 2008; 67:808-14.

Data di redazione 10/2008