BUSSOLA

Revlimid         Celgene
 

OSP2. Medicinale soggetto a prescrizione limitativa, utilizzabile in ambiente ospedaliero o in struttura assimilabile o in ambiente extra-ospedaliero, secondo le disposizioni delle Regioni o delle Province Autonome.

Indicazioni registrate: In associazione col desametasone, trattamento di pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia.

Proprietà farmacologiche
La lenalidomide è un analogo strutturale della talidomide della quale condivide le proprietà antineoplastiche, antiangiogenetiche, pro-eritropoietiche e immunomodulatorie. Nello specifico, la lenalidomide inibisce la proliferazione di specifiche cellule tumorali ematopoietiche (comprese le plasmacellule tumorali del mieloma multiplo e quelle con delezione del cromosoma 5);  potenzia l’immunità cellulo-mediata da linfociti T e cellule natural killer (NK); inibisce l’angiogenesi bloccando la migrazione e l’adesione delle cellule endoteliali e la formazione di microvasi; aumenta la produzione di emoglobina fetale da parte delle cellule staminali ematopoietiche CD34+ e inibisce la produzione di citochine pro-infiammatorie (es. TNF-a, IL-6, IL-8)^1-5.   
Ben assorbita dopo somministrazione orale, la lenalidomide raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime entro 1,5 ore dall’assunzione della dose¹. La maggior parte viene eliminata immodificata con le urine con una emivita di circa 3,5 ore; nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min., la dose deve essere ridotta¹.

Efficacia clinica
Il mieloma multiplo è una neoplasia ematologica che rappresenta il 15% di tutta la patologia oncoematologica; in Italia interessa circa 4.000 persone l’anno. Nei pazienti più giovani (< 65 anni), il trattamento di scelta è rappresentato dalla chemioterapia ad alte dosi (melfalan) seguita da trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche. Questa strategia terapeutica aumenta il tempo alla progressione della malattia e migliora la sopravvivenza globale (mediana 4-5 anni) rispetto alla chemioterapia a dosi standard, ma è gravata da importanti effetti indesiderati, soprattutto mucositi e infezioni gravi che possono essere anche mortali (sino al 5%). Nei pazienti anziani (>65 anni), in prima linea viene utilizzata la chemioterapia convenzionale. Nessuno di questi trattamenti è risolutivo ai fini della guarigione e dopo la prima recidiva, la sopravvivenza mediana è di soli 12-15 mesi. Nei pazienti che vanno incontro a recidiva, il trattamento deve essere scelto in funzione dell’età, delle condizioni cliniche e del trattamento precedente. Il bortezomib (per via endovenosa) si è dimostrato in grado di migliorare la sopravvivenza di alcuni mesi, ma al costo di numerosi effetti indesiderati, spesso gravi. Nei pazienti con mieloma multiplo refrattario, la talidomide raggiunge risposte intorno al 25% (in associazione col desametasone sino al 40-55%) e costituisce una possibile alternativa (NB. Si ricorda che la talidomide non è disponibile in Italia e deve essere importata), ma è anch’essa gravata da importanti effetti indesiderati (in particolare le neuropatie anche irreversibili e gli eventi tromboembolici venosi).
L’efficacia della lenalidomide nel mieloma multiplo è stata valutata in due sudi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, aventi la stessa impostazione^6,7. I pazienti, complessivamente 704, avevano un’età mediana di 63 anni, nel 59% erano maschi, in buone condizioni (performance status nell’80-90% dei casi compreso tra 0 e 1), numero e tipo di terapie precedenti erano paragonabili: più del 60% era stato sottoposto a 2 o più trattamenti  [trapianto di cellule staminali (62% e 55%), talidomide (42% e 30%), bortezomib (11% e 4%)]. In entrambi gli studi, i pazienti hanno assunto lenalidomide per via orale (25 mg/die) durante le prime tre settimane di ogni ciclo di 28 giorni associato a desametasone (40 mg/die) nei giorni dall’1 al 4, dal 9 al 12 e dal 17 al 20 di ogni ciclo o placebo + desametasone per 4 cicli. Dopo i primi 4 cicli di terapia, la dose di desametasone è stata ridotta a 40 mg/die nei giorni dall’1 al 4 di ciascun ciclo di 28 giorni. In entrambi gli studi, il trattamento doveva proseguire sino alla progressione della malattia.
In un’analisi congiunta condotta sui due studi, il tempo mediano alla progressione della malattia, l’end point primario, è risultato di 48,3 settimane nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone (n=353) e di 20,1 settimane nei pazienti trattati con placebo/desametasone (n=351)⁸. Anche nel tasso di risposta (end point secondario), la lenalidomide si è dimostrata superiore al placebo: 61% e 60% contro 20% e 24%.  Ad un anno dall’inizio del trattamento, la sopravvivenza globale è stata dell’82% nel gruppo lenalidomide/desametasone e del 75% nel gruppo placebo, con una durata mediana di follow up di 98 settimane. Il vantaggio di sopravvivenza è risultato statisticamente significativo nonostante 170 dei 351 pazienti originariamente randomizzati a placebo/desametasone siano stati spostati al trattamento con lenalidomide dopo l’apertura del cieco decisa sulla base dei risultati di una analisi ad interim, prevista dal protocollo, che aveva dimostrato la superiorità della lenalidomide.

Effetti indesiderati
Nei due studi, il 92% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone ha riportato almeno un evento avverso rispetto all’82% di quelli trattati con placebo/desametasone; nel 57 % e 47% dei casi tali eventi sono stati gravi⁸. Gli effetti indesiderati che si sono verificati con frequenza significativamente maggiore rispetto al placebo sono stati neutropenia (39,4%), affaticamento (27,2%) e astenia (17,6%), stitichezza (23,5%), crampi muscolari (20,1%), trombocitopenia (18,4%), anemia (17,0%), diarrea (14,2%) e rash cutanei (10,2%)⁸. 
Nei pazienti trattati con lenalidomide, l’incidenza di trombosi venosa profonda e di embolia polmonare è risultata rispettivamente del 7,1% e 3,7% contro 3,1% e 0,9% con placebo; tra i fattori responsabili dell’aumentato rischio tromboemebolico sono stati individuati la somministrazione concomitante di agenti stimolanti l’eritropoiesi e/o precedenti episodi di trombosi venosa profonda⁸. Il trattamento con lenalidomide si è associato anche ad un aumentato rischio di neutropenia grave (35,4% contro 3,4%), trombocitopenia (13,0% contro 6,3%) e anemia grave (10,8% contro 6,0%)⁸.
Gli eventi avversi cardiovascolari sono risultati anch’essi più frequenti con lenalidomide/desametasone che con placebo/desametasone, in particolare la fibrillazione atriale 4,2% (di cui 3,1% grave) contro 1,1% (di cui 0,6% grave); nella maggior parte dei casi, i disturbi del ritmo si sono manifestati in pazienti con condizioni predisponenti o in trattamento con farmaci cardiovascolari (es. beta-bloccanti, calcio antagonisti, antiaritmici)⁸.
Nei due studi, l’incidenza di neuropatia periferica è stata analoga a quella osservata nei pazienti trattati con placebo e compresa tra il 5 % e l’8%. Se confermato dai dati di farmacovigilanza, questo costituisce un vantaggio nei confronti di talidomide e bortezomib.

Gravidanza
La lenalidomide è strutturalmente correlata alla talidomide, principio attivo il cui potenziale teratogeno è ben noto. Se la lenalidomide viene assunta in gravidanza non può essere escluso un potenziale effetto teratogeno¹. Il mieloma multiplo è una malattia diagnosticata maggiormente in pazienti anziani, ma donne in età fertile potrebbero far parte della popolazione oggetto del trattamento. In questo caso, le eventuali pazienti dovranno attenersi strettamente a tutte le misure previste dallo specifico programma di gestione del rischio concordato con l’autorità regolatoria europea⁹. L’adesione del medico al Programma di Prevenzione della Gravidanza viene assicurata da un sistema informatico appositamente realizzato all’interno del "Registro dei farmaci oncologici sottoposti a monitoraggio" dell’AIFA.

Dosaggio: La dose iniziale raccomandata è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-4, 9-12 e 17-20 di ogni ciclo di 28 giorni per i primi 4 cicli di terapia e successivamente di 40 mg una volta al giorno nei giorni 1-4 ogni 28 giorni.

Costo
Il costo annuo di un trattamento con Revlimid  (25 mg/die nei giorni 1-21 di 28 pari a 13 cicli da 28 giorni, il primo gratuito) è di 77.364 euro. Un analogo trattamento con bortezomib (1,3 mg/m² nei giorni 1, 4, 8, 11, seguiti da 10 giorni di sospensione pari a 17 cicli di 21 giorni) ha un costo di 51.000 euro; con talidomide (100-200 mg/die continuativi) 1.400-2.800 euro.

Bibliografia
1. Revlimid. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
2. Verhelle D et al. Lenalidomide an CC-4047 inhibit the proliferation of malignant B cells while expanding normal CD34+ progenitor cells. Cancer Res 2007; 67:746-55. 
3. Hideshima T and Anderson KC. Molecular mechanism of novel therapeutic approaches for multiple myeloma. Nat Rev Cancer 2002; 2:927-37.
4. Teo SK. Properties of thalidomide and its analogues: implications for anticancer therapy. AAPSJ 2005; 7:E14-19.
5. Wei S et al. Gene dosage of the cell cycle regulatory phosphatises Cdc25C and PP2A determines sensitivity to lenalidomide in Del (5Q) MDS. Blood 2007; 110: Suppl.1. abstract
6. Weber DM et al. for the Multiple Myeloma (009) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America.  New Engl J Med 2007; 357:2133-42.
7.  Dimopoulos M et al. for the Multiple Myeloma  (010) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma.  New Engl J Med 2007; 357:2123-32. 
8. European Medicines Agency. CHMP European Public Assessment (EPAR). Revlimid.  Scientific Discussion. 28 June 2007: 42 pages.
9. Dear doctor letter. Informazioni di sicurezza relative all’uso di Revlimid. Nota informativa importante concordata con le autorità regolatorie europee e l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Marzo 2008.

Data di redazione 10/2008