BUSSOLA

OSP2. Medicinale soggetto a prescrizione limitativa, utilizzabile in ambiente ospedaliero o in struttura assimilabile o in ambiente extra-ospedaliero, secondo le disposizioni delle Regioni o delle Province Autonome.

Indicazioni registrate: In combinazione col metotrexato per il trattamento dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta insufficiente o una intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia incluso almeno un inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF).

Proprietà farmacologiche
Abatacept è una proteina di fusione (prodotta con tecnologia del DNA ricombinante) che, modulando un segnale chiave di costimolazione necessario per la completa attivazione dei linfociti T, riduce la proliferazione delle cellule T e la produzione di citochine infiammatorie responsabili della sinovite e di altre manifestazioni dell’artrite reumatoide¹.
Dopo infusioni endovenose multiple (giorni 1, 15, 30 e ogni 4 settimane a seguire), la farmacocinetica di abatacept mostra incrementi proporzionali alla dose di C_max e dell’AUC. A 10 mg/kg, l’emivita terminale media è di 13 giorni (range 8-25 giorni)¹. Dopo trattamento ripetuto continuo di 10 mg/kg ad intervalli mensili in pazienti affetti da artrite reumatoide non si è verificato nessun accumulo sistemico¹.

Efficacia clinica
In uno studio in doppio cieco, 339 pazienti con artrite reumatoide attiva (di cui 93% sieropositivi e 3,5% già trattati con un inibitore del TNF) che continuavano la loro dose stabile di metotrexato (10-30 mg/settimana) sono stati randomizzati a ricevere infusioni di abatacept (2 mg/kg o 10 mg/kg) o di placebo nei giorni 1, 15 e 30, e successivamente una volta al mese per 6 mesi². Dopo 6 mesi, un maggior numero di pazienti trattati con abatacept ha ottenuto una risposta ACR20 (principale criterio di valutazione di efficacia): 60,0% (10 mg/kg) e 41,9% (2 mg/kg) vs. 35,3% con placebo. A 12 mesi, i risultati sono stati simili, con differenze significative rispetto al placebo solo col dosaggio più alto: ACR20 62,6% (10 mg/kg) vs. 36,1% con placebo³.
Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco (l’Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate, AIM), condotto su 652 pazienti con artrite reumatoide attiva (81% sieropositivi) in trattamento con metotrexato (³15 mg/settimana), ha confrontato l’abatacept (10 mg/kg) con placebo, somministrati nei giorni 1, 15 e 29, in seguito mensilmente fino a 1 anno⁴. Soltanto uno dei pazienti arruolati era stato trattato in precedenza con un inibitore del TNF. A 6 mesi, le risposte ACR20 (un end point primario) sono state statisticamente a favore dell’abatacept (67,9% vs. 39,7%). Dopo12 mesi, abatacept ha indotto un miglioramento clinicamente significativo della funzionalità motoria [di almeno 0,3 unità dell’indice Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), un’altra misura di esito primaria] rispetto al placebo (63,7% vs. 39,3%) e ha rallentato la progressione radiografica del danno (misurata come variazione mediana del punteggio modificato secondo Genant relativo all’erosione articolare, un terzo end point primario; 0,0 vs. 0,27). Dopo 12 mesi, 539 pazienti hanno preso parte all’estensione dello studio in aperto⁵. A 24 mesi, la variazione del punteggio relativo all’erosione articolare rispetto al valore iniziale è risultata minore nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con abatacept rispetto a quelli spostati da placebo ad abatacept (0,84 vs. 1,48 unità; non riportato il valore di p)⁵.
In un altro studio in doppio cieco (ATTAIN: Abatacept Trial in Treat-ment of Anti-TNF INadequate responders), 393 pazienti con artrite reumatoide attiva (73% sieropositivi) nonostante il trattamento orale con un DMARD e con risposta inadeguata ad etanercept o infliximab somministrati per almeno 3 mesi, sono stati randomizzati a ricevere abatacept (10 mg/kg) o  placebo nei giorni 1, 15 e 29, quindi a cadenza mensile per 6 mesi⁶. A 6 mesi, abatacept si è dimostrato statisticamente superiore al placebo nelle due misure di esito primarie; risposta ACR20 (50,4% vs. 19,5%) e miglioramento dell’indice HAQ-DI ³ 0,3 unità (47,3% vs. 23,3%). Dei 317 pazienti (218 del gruppo abatacept e 99 del gruppo placebo) che avevano partecipato all’estensione di 18 mesi dello studio, 222 (70%) lo hanno portato a termine⁷. Dopo 2 anni, la risposta ACR20 è stata del 59,4% nei pazienti trattati con abatacept e del 56,2% in quelli spostati da placebo ad abatacept, mentre la risposta HAQ-DI pari rispettivamente a 54,4% e 47,9%⁷.
In un quarto studio in doppio cieco, 431 pazienti con risposta insufficiente al metotrexato non trattati in precedenza con un inibitore del TNF, sono stati randomizzati ad abatacept (10 mg/kg ogni 4 settimane), infliximab (3 mg/kg ogni 8 settimane) o a placebo (ogni 4 settimane) per 6 mesi (continuando ad assumere metotrexato)⁸. L’obiettivo dello studio era quello di confrontare abatacept con placebo sull’attività della malattia valutata usando il punteggio DAS28 VES (Disease Activity Score 28); il miglioramento del DAS28 è risultato significativo rispetto al placebo (-2,53 vs. -1,48). L’infliximab  ha indotto una riduzione del DAS28 superiore al placebo, analoga quella ottenuta con abatacept (-2,25).  Lo studio non era abbastanza potente per dimostrare una superiorità o non-inferiorità di abatacept rispetto a infliximab.
Di fatto, dei quattro studi, l’unico condotto in pazienti con risposta insufficiente agli inibitori del TNF (in conformità con le indicazioni registrate) è stato l’ATTAIN ⁶; gli altri tre studi non hanno arruolato nessun paziente con tali caratteristiche o ne hanno arruolato un numero estremamente ridotto^2,4,7. In nessuno degli studi, sono stati riportati separatamente i risultati ottenuti nei pazienti sieronegativi per il fattore reumatoide.

Effetti indesiderati
Negli studi clinici, gli effetti indesiderati hanno interessato complessivamente il 52,2% dei pazienti trattati con abatacept e il 46,1% di quelli trattati con placebo¹.
Nello studio AIM, le reazioni acute associate all’infusione (entro 1 ora dall’inizio) e quelle peri-infusionali (entro 24 ore) sono risultate più frequenti con abatacept rispetto a placebo: rispettivamente 8,8% vs. 4,1%  e 24,5% vs. 16,9%⁴. Nello studio ATTAIN, l’incidenza delle reazioni acute associate all’infusione è stata simile (5% vs. 3% con placebo)⁶.
Nel primo studio, sono state rilevate 3 infezioni gravi: una in un paziente trattato con abatacept a dosaggio ridotto (2 mg/kg) e due con placebo^2,3. Nello studio AIM, l’incidenza delle infezioni gravi   (compresa la morte di un paziente per aspergillosi polmonare) è stata del 2,5% contro 0,9% con placebo⁴. Nell’estensione dello studio ATTAIN, la polmonite è stata l’infezione grave più comune (con un’incidenza superiore allo 0,5%) e in tre casi ha richiesto l’interruzione della terapia³. La scheda tecnica riporta che sono state segnalate infezioni gravi con l’uso di abatacept e che il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive¹.
Secondo la scheda tecnica, il 2,8% dei pazienti trattati fino a 3 anni con abatacept ha sviluppato anticorpi contro il farmaco¹. Non vi era alcuna apparente correlazione con la risposta clinica o gli effetti indesiderati, ma il numero dei pazienti era troppo limitato per consentire valutazioni  definitive¹.
Con abatacept, gli effetti indesiderati più frequenti sono il mal di testa (³10% dei pazienti) e la nausea (1-10%)¹. Altri effetti indesiderati aventi una incidenza compresa tra l’1% e il 10% comprendono ipertensione, alterazioni dei test di funzionalità epatica (incluso aumento delle transaminasi), capogiri, tosse, dolore addominale, diarrea, nausea, affaticamento, astenia e rash cutanei¹. Eventi avversi non comuni (0,1-1%) sono ipotensione, tachicardia, trombocitopenia, parestesia, congiuntivite, vertigini, gastrite, artralgia, carcinoma basocellulare e depressione¹.

Dosaggio: prima infusione endovenosa della durata di 30 minuti di 500 mg (<60kg),  750 mg (>60kg) e 1.000 mg (>100Kg), ripetuta dopo 2 e 4 settimane, successivamente ogni 4 settimane.

Costo
Il costo del primo anno di terapia con abatacept in un paziente con peso >60 kg (14 infusioni da 750 mg) è di 15.876 euro, rispetto ad un costo di 10.546 euro con rituximab (2 infusioni da 1.000 mg). Negli anni successivi, il numero di infusioni si riduce a 13 e il costo scende a 14.742 €. Il calcolo è stato effettuato sul prezzo ex-factory; non sono state considerate le manovre di contenimento della spesa (5%+5% del prezzo) e lo sconto del 6% previsto dalla procedura negoziale per le forniture alle strutture pubbliche del SSN.
 

Bibliografia
1. Orencia. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
2. Kremer JM et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig. N Engl J Med 2003; 349: 1907–15.
3. Kremer JM et al. Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept: twelve-month results of a phase IIb, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 2263-71.
4. Kremer JM et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 144:865–76.
5. Genant HK et al. Abatacept inhibits structural damage progression in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2007; doi:10.1136/ard.2007.085084.
6. Genovese MC et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor α inhibition. N Engl J Med 2005; 353: 1114-23.
7.  Genovese MC et al. Efficacy and safety of the selective co-stimulation modulator adapacept following 2 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis ad an inadequate response to anti-tumor necrosis factor therapy. Ann Rheum Dis 2008; 67:547-54.
8. Schiff M et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebocontrolled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadeguate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1096-103.

Data di redazione 10/2008