BUSSOLA

Classe OSP2. Medicinale soggetto a prescrizione limitativa, utilizzabile in ambiente ospedaliero o in struttura assimilabile o in ambiente extra-ospedaliero, secondo le disposizioni delle Regioni o delle Province Autonome.

Indicazioni approvate: Trattamento aggiuntivo dell’omocistinuria che comporta deficit o difetti di cistationina beta-sintetasi (CBS), 5,10-metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR),  metabolismo del cofattore cobalamina (cbl).

Proprietà farmacologiche
La betaina (trimetilglicina) è una sostanza estratta dalla barbabietola da zucchero, registrata tramite procedura centralizzata europea come “farmaco orfano” per l’uso nei pazienti affetti da omocistinuria.
L’omocistinuria è una malattia genetica rara che interessa il metabolismo dell’aminoacido metionina contenuto nelle proteine alimentari, caratterizzata dalla presenza nel sangue e nelle urine di quantità anomale di omocisteina. Le manifestazioni cliniche sono gravi (ritardo mentale, aterosclerosi precoce, tendenza ad episodi tromboembolici, ectopia del cristallino, cataratta, anomalie scheletriche) e la mortalità precoce¹.
L’omocisteina è un prodotto intermedio che si forma durante il metabolismo della metionina; l’omocisteina viene convertita a cisteina oppure risintetizzata in via retrograda nuovamente a metionina per metilazione. La betaina agisce come donatore di gruppi metilici nella rimetilazione dell’omocisteina in metionina. Lungo le tappe della conversione da omocisteina a cisteina è necessario un cofattore della piridossina (vitamina B6). La cobalamina (vitamina B12) è un cofattore e l’acido folico è un cosubstrato dell’altra via metabolica di riciclo. I tre tipi di omocistinuria noti sono causati da un deficit degli enzimi necessari per la metabolizzazione della metionina [“cistationina beta-sintetasi (CBS) o “5,10-metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR)] o da difetti nel “ metabolismo del cofattore cobalamina (cbl)”. L’omocistinuria  dovuta a deficit di CBS ha una incidenza stimata di 1 caso ogni 335.000 nati, con marcate variazioni da paese a paese².
La biodisponibilità assoluta della betaina non è stata determinata³. In volontari sani adulti, dopo una dose singola (50 mg/kg), l’assorbimento è rapido^3,4. La betaina si distribuisce rapidamente in un volume relativamente alto, con una velocità di eliminazione lenta (emivita media 14 ore); la clearance renale è trascurabile (4% della dose). Dopo la somministrazione ripetuta di 100 mg/kg/die per 5 giorni, la cinetica di assorbimento non si modifica, ma l’emivita aumenta in modo significativo (sino a 36 ore), indicando processi di trasporto e ridistribuzione saturabili^2,3. I dati farmacocinetici in pazienti con omocistinuria sottoposti a integrazione a lungo termine con betaina sono molto simili a quelli dei volontari sani³. Il monitoraggio dei livelli plasmatici di omocisteina dimostra che l’inizio di azione della betaina si verifica entro diversi giorni e che una risposta di “steady state” si raggiunge entro un mese³.

Efficacia clinica
Ad oggi, in assenza di una terapia in grado di correggere il difetto genetico, il trattamento è diretto a  mantenere i livelli plasmatici di omocisteina al di sotto di 15 mM o al valore più basso possibile. La betaina viene somministrata insieme ad altri cofattori o substrati quali vitamina B6, vitamina B12, folati, in associazione ad una dieta povera di metionina.
Poiché l’omocistinuria è una malattia rara, non sono stati condotti studi clinici controllati; in letteratura esistono solo dati osservazionali per lo più riferibili a singoli casi. Una delle prime segnalazioni pubblicate, risalente al 1983, indicava come il trattamento con betaina, piridossina e acido folico in 10 pazienti non responsivi alla sola piridossina comportasse una sostanziale diminuzione dei livelli plasmatici di omocisteina⁵. Il dossier di valutazione clinica presentato all’EMEA si basa su 202 relazioni che descrivono gli effetti della betaina; solo per 140 pazienti sono disponibili informazioni documentate sui sintomi, sulla dose e la durata del trattamento e sugli altri farmaci assunti contemporaneamente². Dai dati si rileva che l’aggiunta di betaina al trattamento con vitamina B6, B12 e folato è in grado di ridurre le concentrazioni plasmatiche di omocisteina; ad un confronto storico con gli esiti osservati in pazienti non trattati, la betaina si associa ad un miglioramento clinico (cardiovascolare e dello sviluppo neurologico) nel 75% dei pazienti²; in  particolare, la betaina sembra prevenire le complicanze cardiovascolari della malattia^6-8. E’ probabile, tuttavia, che la molteplicità della terapia (alimentare, farmacologica, di supporto) abbia portato a sovrastimarne gli effetti².
Se l’omocistinuria viene scoperta tardivamente, i danni a carico del sistema nervoso e del tessuto connettivo (oftalmico, scheletrico) sono irreversibili e non possono essere corretti con la betaina.
I dati disponibili non consentono di correlare posologia ed efficacia clinica. Non vi è evidenza di sviluppo di tolleranza.

Effetti indesiderati
Casi di edema cerebrale sono stati segnalati in un intervallo da 2 settimane a 6 mesi dall’inizio della terapia con betaina, con recupero completo dopo la sospensione del trattamento^2,9. Poiché si ritiene che responsabile dell’edema sia l’ipermetionemia secondaria alla terapia con betaina, si raccomanda di monitorare le concentrazioni ematiche di metionina all’inizio del trattamento e periodicamente in seguito, mantenendole al di sotto delle 1.000 mM³.

Interazioni
Il foglietto illustrativo menziona una possibile interazione (non altrimenti specificata) e consiglia di lasciar passare 30 minuti tra l’assunzione di betaina e miscele di aminoacidi e/o farmaci contenenti vigabatrina e analoghi del GABA³.

Dosaggio: Nei bambini sotto i 10 anni, 100 mg/kg/die somministrati in 2 dosi giornaliere. Nei pazienti pediatrici di età superiore ai 10 anni e negli adulti, la dose giornaliera totale è di 6 g in 2 somministrazioni

Costo
Il costo mensile del trattamento con betaina è di 448 euro (il costo del flacone). Non esistono  integratori alternativi con cui effettuare il confronto tra i costi.

 Bibliografia
1. Physicians’ Guide to Rare Diseases. Dowden Publishing Company.  Second Edition,  1999.
2. European Medicines Agency. CHMP European Public Assessment (EPAR). Cystadane.  Scientific Discussion. Rev. 2. 13/02/2008: 16 pages.
3. Cystadane. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
4. Schwahn BC et al. Pharmacokinetics of oral betaine in healthy subjects and patients with homocystinuria. Br J Clin Pharmacol 2003; 55:6-13.
5. Wilcken DE et al. Homocystinuria. The effects of betaine in the treatment of patients non responsive to pyridoxine. New Engl J Med 1983; 309:448-53.
6. Wilcken DE and Wilcken B. The natural history of vascular disease in homocystinuria and the effects of treatment. J Inherit Metab Dis 1997; 20:295-300.
7. Yap S et al. Vascular outcome in patients with homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency treated chronically: a multicenter observational study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:2080-5.
8. Yap S. Classical homocystinuria: vascular risk and prevention. J Inherit Metab Dis 2003; 26:259-65.
9. Devlin AM et al. Cerebral edema associated with betaine treatment in classical homocystinuria. J Pediatr 2004; 144:545-8.

Data di redazione 10/2008