7,5 mg/ml soluzione iniettabile i.m.
flacone 1,3 ml
€ 5,02
(prezzo al pubblico)
OSP 1L. Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile solo in ambiente ospedaliero da specialisti identificati, secondo le disposizioni delle Regioni o delle Province Autonome.
Indicazioni registrate: Controllo rapido di agitazione e disturbi del comportamento in pazienti con schizofrenia oppure in pazienti con episodi maniacali di disturbo bipolare di tipo I quando la terapia orale non è appropriata.
Proprietà farmacologiche
L’aripiprazolo è un antipsicotico "atipico" che svolge una attività di parziale agonista sui recettori dopaminergici D2 e su quelli serotoninergici 5HT1a e un’azione antagonista sui recettori serotoninergici 5HT2a. Già disponibile sotto forma di preparazioni orali (compresse, compresse orodispersibili e soluzione), dopo essere stato registrato tramite procedura centralizzata europea viene commercializzato anche in fiale per impiego intramuscolare.
Somministrato in dose singola in volontari sani, l’aripiprazolo risulta ben assorbito, con una biodisponibilità del 98% (vs. 85% delle compresse)1. Nelle prime 2 ore dopo iniezione intramuscolare, l’area sotto la curva della concentrazione/tempo (AUC) dell’aripiprazolo è del 90% superiore a quella della stessa dose somministrata per via orale1. Per migliorare l’assorbimento e minimizzare la variabilità viene raccomandato di iniettare il farmaco nel deltoide o in profondità nel grande gluteo2.
L’aripiprazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso processi di deidrogenazione e idrossilazione. Il metabolita principale, il deidro-aripiprazolo, rappresenta il 40% dell’aripiprazolo presente nel plasma. L’emivita media è di 75 ore2; nei metabolizzatori lenti, l’emivita arriva a 146 ore2. L’eliminazione è prevalentemente fecale (60%) e in parte (27%) renale.
Efficacia clinica
Molti pazienti con schizofrenia o con disturbo bipolare vanno incontro ad esacerbazioni acute della malattia, urgenze che richiedono il ricovero in ospedale o in una struttura residenziale alternativa. Una parte dei pazienti (20% circa) presenta agitazione, eccitamento e comportamento violento e può costituire un pericolo per sé e per gli altri3. In questi pazienti, per il controllo rapido dei sintomi è necessario ricorrere a farmaci per via intramuscolare; le benzodiazepine (lorapezam) e gli antipsicotici (aloperidolo), sia soli che associati, sono il trattamento di scelta.
L’efficacia dell’aripriprazolo iniettabile nel trattamento dell’agitazione e dei disturbi del comportamento è stata valutata in tre studi controllati della durata di 24 ore, condotti su pazienti ospedalizzati con agitazione acuta e punteggio da 15 a 32 nella scala Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)-Excited Component (PEC), comprendente 5 disturbi specifici (comportamento impulsivo, ostilità, eccitamento, non cooperazione e tensione) e punteggio = o > 4 (moderato) in almeno due di tali disturbi. Come misura di esito principale sono state utilizzate le variazioni dei punteggi PEC a 2 ore dalla somministrazione rispetto al basale.
Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, di definizione della dose, 338 pazienti con diagnosi di schizofrenia sono stati trattati con un’unica iniezione intramuscolare di aripiprazolo (1 mg, 5,25 mg, 9,75 mg, 15 mg), di aloperidolo (7,5 mg) o di placebo4. A distanza di 2 ore dalla somministrazione, tutte le dosi di aripiprazolo (tranne quella da 1 mg) si sono associate ad un miglioramento significativo del punteggio PEC rispetto al placebo, simile a quello osservato con l’aloperidolo che fungeva da controllo attivo. Dopo 60 minuti, il tasso di risposta (percentuale di pazienti con una riduzione del punteggio PEC = o > 40%) è risultato del 45% con aripiprazolo 9,75 mg e del 40% con aloperidolo4.
Il secondo studio, randomizzato, in doppio cieco, di "non-inferiorità", ha confrontato l’aripiprazolo (9,75 mg) con l’aloperidolo (6,5 mg) e il placebo per via intramuscolare in 448 pazienti con schizofrenia o disordini shizoaffettivi5. Nella riduzione del punteggio PEC a 2 ore, l’aripiprazolo (- 7,3) è risultato statisticamente più efficace del placebo (- 4,8) e non inferiore all’aloperidolo (-7,7)5. I pazienti nei quali si è resa necessaria una seconda iniezione di farmaco sono stati più numerosi nel gruppo aripiprazolo rispetto al gruppo aloperidolo (41% vs. 34%). L’aripiprazolo e l’aloperidolo si sono dimostrati superiori al placebo anche nelle misure di esito secondarie e hanno richiesto un minor numero di somministrazioni "rescue" di lorazepam.
Nel terzo studio controllato, in doppio cieco, 291 pazienti con disturbo bipolare che presentavano agitazione e disturbi del comportamento sono stati randomizzati ad aripiprazolo (9,75 mg e 15 mg), lorazepam (2 mg) o placebo, somministrati per via intramuscolare6. Dopo 2 ore, il miglioramento del punteggio PEC è stato statisticamente significativo con aripiprazolo (- 8,7 sia con 9,75 mg che con 15 mg) e lorazepam (-9,6) rispetto al placebo (-5,8)6. La necessità di una seconda somministrazione nelle 24 ore è stata più frequente con placebo: numero medio di iniezioni per paziente 2,1 vs. 1,5 con aripiprazolo e 1,4 con lorazepam.
Effetti indesiderati
Le informazioni sulla sicurezza si riferiscono ad un totale di 1.214 pazienti, di cui 501 trattati con aripiprazolo iniettabile: i più comuni effetti indesiderati sono a carico del sistema nervoso (cefalea, capogiri, acatisia, sonnolenza) e dell’apparato gastrointestinale (nausea e vomito)1.
Dagli studi comparativi, la tollerabilità dell’aripiprazolo al dosaggio registrato di 9,75 mg non è migliore di quella dei farmaci di confronto4-7. Rispetto all’aloperidolo, a fronte di una analoga incidenza di eventi avversi, l’aripiprazolo ha causato meno frequentemente insonnia (5,6% vs. 9,6%), acatisia (2,0% vs. 5,0%) e agitazione (2,8% vs. 3,7%), ma è risultato più spesso associato a problemi gastrointestinali [nausea (9,2% vs. 1,2%), vomito (3,4% vs. 0,8%) e dispepsia (1,4% vs. 0%)], cefalea (12,4% vs. 7,1%), capogiri (8,0% vs. 4,6%), agitazione (3,6% vs. 2,8%) e tachicardia (1,6% vs. 0,8%)4. Nello studio verso lorazepam, a manifestare un effetto indesiderato è stato circa 1 paziente su 2 con aripiprazolo e 1 su 3 con lorazepam (54,8% vs. 34,9%)6. I disturbi osservati più frequentemente con aripiprazolo sono stati la cefalea (14,7% vs. 4,4%), l’insonnia (10,7% vs. 1,5%), la nausea (10,7% vs. 0%) e il vomito (4% vs. 0%), mentre con lorazepam sono stati più frequenti la sedazione (11,6% vs. 4,0%) e i capogiri (10,1% vs. 2,7%); la sonnolenza ha avuto una incidenza simile (8% vs. 7,3%)6.
I dati sulle aritmie e sul prolungamento del QT sembrano rassicuranti, ma questi eventi devono essere attentamente sorvegliati soprattutto per la comparsa di ipotensione ortostatica legata all’uso del farmaco7. Nei pazienti trattati con aripiprazolo iniettabile, la scheda tecnica raccomanda di monitorare regolarmente la pressione arteriosa, le pulsazioni e la frequenza respiratoria per questo rischio1. Per l’antagonismo sui recettori alfa1-adrenergici, l’aripiprazolo può aumentare l’effetto di alcuni antipertensivi1.
Interazioni
Le potenziali interazioni farmacologiche sono numerose. I forti inibitori dell’enzima CYP2D6 (chinidina, fluoxetina e paroxetina, ketoconazolo e itraconazolo, inibitori della proteasi HIV) aumentano la biodisponibilità dell’aripiprazolo e richiedono una consistente riduzione (di circa la metà) della dose di aripiprazolo in caso di somministrazione concomitante2. La dose di aripiprazolo deve essere, invece, raddoppiata in caso di somministrazione concomitante con la carbamazepina che è un potente induttore del CYP2D6.
Dosaggio: La dose iniziale è di 9,75 mg (1,3 ml) somministrata come unica iniezione intramuscolare. Una seconda iniezione può essere fatta 2 ore dopo la prima senza superare le 3 iniezioni nell’arco delle 24 ore.
Costo
Una dose di aripiprazolo iniettabile (9,75 mg/1,3 ml) ha un costo di 5,02 euro contro 0,71 euro dell’aloperidolo (5 mg/2 ml; Haldol e Serenase) e 1,5 euro del lorazepam (4 mg/1 ml; Tavor).
Nel controllo dell’agitazione e dei disturbi del comportamento nei pazienti con schizofrenia o con episodi maniacali di disturbo bipolare, l’aripiprazolo iniettabile non presenta alcun vantaggio nei confronti dell’aloperidolo e del lorazepam in termini di efficacia, profilo di sicurezza (dai pochi dati comparativi sembra peggio tollerato del lorazepam), praticità (non esiste sotto forma di siringa preriempita) e prezzo (è molto più costoso).
Bibliografia 1. Boulton DW et al. Pharmacokinetics and tolerability of intramuscular, oral and intravenous aripiprazole in healthy subjects and in patients with schizophrenia. Clin Pharmacol 2008; 47:475-85. 2.Abilify 7,5 mg/ml soluzione iniettabile. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. 3. Pilowsky LS et al. Rapid tranquillisation: a survey of emergency prescribing in a general psychiatric hospital. Br J Psychiatry 1992; 160:831-5. 4. Tran-Johnson TK et al. Efficacy and safety of intramuscular aripiprazole in patients with acute agitation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2007; 68:111-9. 5. Andrezina R et al. Intramuscular aripiprazole for the treatment of acute agitation in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a double-blind, placebo-controlled comparison with intramuscular haloperidol. Psychopharmacology 2006; 188:281-92. 6. Zimbroff DL et al. Management of acute agitation in patients with bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:171-6. 7. European Medicines Agency. CHMP European Public Assessment (EPAR) (rev. 11). Abilify. Scientific Discussion. HC/471/II/15. 04 October 2006: 16 pages.
