Per una cultura-pratica cardiovascolare non-arrogante
Gianni Tognoni
Una delle realtà più solidamente "evidenti" nel campo della medicina - attraverso tutti i suoi settori: dall'epidemiologia, alla genetica, alla clinica, alla farmacologia, alla salute pubblica, alla ricerca di base, all'immaginario della ingegneria cellulare, all'economia, agli stili di vita - è il ruolo protagonista del settore cardiovascolare. Lo si incrocia dappertutto: è dominante nelle pubblicazioni scientifiche, nei mass-media, nella quotidianità dei prescrittori e dei pazienti, nella medicina di iniziativa e nel fiorire di linee-guida e dei relativi programmi di monitoraggio di appropriatezza. Lo si usa come documentazione dei prodigi compiuti dalla medicina, e come invocazione di investimenti-ricerca perché il suo carico di morbi-mortalità è ancora (e forse di più) crescente, nella società dell'abbondanza, così come in quelle della transizione e della povertà.
Si è ritenuto opportuno provarne una lettura certo non esaustiva (anche perché le review di tutti i tipi si sprecano, lasciando solo l'imbarazzo della scelta), ma che prova a confrontarsi, con un minimo di disincanto, con la domanda (molto vecchia e banale, ma che mantiene tutta la sua attualità) che dovrebbe essere normale ogni volta che si trova di fronte ad "abbuffate" informative, di dati e di raccomandazioni:
che cosa c'è di effettivamente rilevante? sono possibili - utili? obbligatori? - atteggiamenti e pratiche "essenziali"?
innovativo
Si è pensato di procedere in due tappe. Quella presentata qui è un poco atipica: un pro-memoria quasi esclusivamente visivo, che propone una prima riflessione attraverso una carrellata esemplificativa, non completa, di alcuni dei più grandi trial cardiovascolari pubblicati di recente.
La seconda tappa sarà centrata su linee-guida e raccomandazioni.
Sperando di arrivare a confrontarsi con la domanda, implicita nel titolo che può essere così esplicitata: e se, per le grandi, reali, sfide poste nel settore cardiovascolare ci fosse
meno bisogno di una affermatività-normatività che chiede, con inevitabile arroganza, una obbedienza senza se e senza ma
più intelligenza e capacità di farsi carico della inevitabile variabilità ed incertezza delle realtà?
A scuola di immagini
Il percorso proposto è molto semplice. Abbiamo ripreso dalla letteratura 6 "grandi" trial; per ognuno si riproducono le immagini che ne riassumono i risultati principali; non si formulano commenti ma si ricordano solo le conclusioni, rimandando ai testi originali, ed agli infiniti commenti che per ognuno di questi sono disponibili-scaricabili (o che si possono fornire); si propone una brevissima riflessione finale che fa da ponte con la seconda puntata.
Anderson GL, et al.; Women's Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: The Women's health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-12.
1.È bene ri-partire e ri-guardare il trial ormai "storico" (anche se sono passati pochi anni) che ha concluso, capovolgendola, la lunghissima storia del ruolo della TOS (Terapia Ormonale Sostitutiva) nella prevenzione della patologia CV (e non solo) per la donna in post-menopausa.
Changes in systolic blood pressure in the Two Study Groups. The graph showsdata for all patients for whom blood pressure measurements were available ... regardless of whether the patients underwent final intravascular ultrasonography.
Relationship between the Change in percent Atheroma Volume and LDL Cholesterol in Regression-Progression Trials Using Intravascular Ultrasonography....
Nissen SE, et al; ILLUSTRATE Investigators. Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis. NEJM 2007;356:1304-16.
2. La storia, e la conclusione (per ora? per sempre?) del capitolo che riguarda l'aggressività delle strategie combinate di controllo dei livelli di colesterolo (sempre più giù LDL con atorvastatina, con innalzamento di HDL) è ben riassunta in un Editoriale dal titolo molto didattico di Circulation (2008; 118:2491-94). Ad un effetto decisamente importante sugli end-point biochimici del torcetrapib (primo inibitore di CETP - cholesteryl ester transfer protein), corrispondono i risultati altrettanto decisamente neutri sugli end-point clinici (riduzione della progressione delle placche), e ancor più drammaticamente negativi (in termini di un aumento del 25% complessivo degli end-point CV e della mortalità). La vicenda, segnata da nomi di studi pieni di luce: Radiance 1 e 2, Illustrate, Illuminate, si chiude senza avere neppure un perché di questa dissociazione di effetti.
3. La irrilevanza clinica della aggressività contro il colesterolo si riproduce anche con un'altra strategia di combinazione: ezetimibe e statine. La perfetta assenza di dati che ne documentino l'efficacia pone la domanda sul come e perché una simile proposta sia arrivata fino al mercato (e negli USA anche a un discreto successo). Non senza, anche questa volta, un interrogativo tutt'altro che risolto (e anche questo senza neppure ipotesi di risposta) e che riguarda l'aumento del rischio cancerogeno (vedi N Engl J Med 2008; 359:1357).
Effects of simvastatin and Combined Therapy with Simvastatin plus ezetimibe on levels of Cholesterol and tryglicerides. All measures of cholesterol - low density lipoprotein (LDL) cholesterol (Panel A), high density lipoprotein (HDL) cholesterol (Panel B), and total cholesterol (Panel C) - were calculated with the use of analysis for variance for each time point. The I bars represent standard errors. An analysis for covariance on rank-transformed data for each time pint was used for the triglyceride curve (Panel D). Fig 3.Mean (+ o - SE) Intima-Media Thickness of the Carotid Artery during 24 months of Therapy.
Kastelein JJ, et al.; ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia.N Engl J Med 2008; 358:1431-43.
Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356:2457-71.
Median glycated hemoglobin levels at each study visit.
Kaplan-Meyer curves for the primary outcome and death from any cause.
Study Group, Gerstein HC, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.
4.Il rosiglitazone ha avuto la possibilità di accompagnarci per molto più tempo, con un misto di studi mal fatti e parziali, di polemiche nella letteratura sia su efficacia che su rischio, per arrivare alla conclusione (che dovrebbe essere definitiva anche per la classe, ragionevolmente), di una vicenda che rimanda più ad un sogno (è forse questo il significato del titolo dell'ultimo studio?) che alla ricerca seria di risposte a bisogni.
In patients who have vascular disease or high-risk diabetes without heart failure, angiotensin-converting–enzyme (ACE) inhibitors reduce mortality and morbidity from cardiovascular causes, but the role of angiotensin-receptor blockers (ARBs) in such patients is unknown. We compared the ACE inhibitor ramipril, the ARB telmisartan, and the combination of the two drugs in patients with vascular disease or high risk diabetes. Methods
After a 3-week, single-blind run-in period, patients underwent double-blind randomization, with 8576 assigned to receive 10 mg of ramipril per day, 8542 assigned to receive 80 mg of telmisartan per day, and 8502 assigned to receive both drugs (combination therapy). The primary composite outcome was death from cardiovascular causes, myocardial infarction, stroke, or hospitalization for heart failure. Results
Mean blood pressure was lower in both the telmisartan group (a 0.9/0.6 mm Hg greater reduction) and the combination-therapy group (a 2.4/1.4 mm Hg greater reduction) than in the ramipril group. At a median follow-up of 56 months, the primary outcome had occurred in 1412 patients in the ramipril group (16.5%), as compared with 1423 patients in the telmisartan group (16.7%; relative risk, 1.01; 95% confidence interval [CI], 0.94 to 1.09). As compared with the ramipril group, the telmisartan group had lower rates of cough (1.1% vs. 4.2%, P<0.001) and angioedema (0.1% vs. 0.3%, P = 0.01) and a higher rate of hypotensive symptoms (2.6% vs. 1.7%, P<0.001); the rate of syncope was the same in the two groups (0.2%). In the combination-therapy group, the primary outcome occurred in 1386 patients (16.3%; relative risk, 0.99; 95% CI, 0.92 to 1.07); as compared with the ramipril group, there was an increased risk of hypotensive symptoms (4.8% vs. 1.7%, P<0.001), syncope (0.3% vs. 0.2%, P = 0.03), and renal dysfunction (13.5% vs. 10.2%, P<0.001). Conclusions
Telmisartan was equivalent to ramipril in patients with vascular disease or high risk diabetes and was associated with less angioedema. The combination of the two drugs was associated with more adverse events without an increase in benefit.
Kaplan-Meyer Curves for the primary outcome in the three study groups. The composite primary outcome was death from cardiovascular causes, myocardial infarction, stroke, or hospitalization for heart failure.
ONTARGET Investigators, Yusuf S, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:1547-59.
5. Segnali "neutri" - cioé: negazione esplicita dell'ipotesi che aveva suggerito la sperimentazione - anche per un'altra strategia di aggressività rivolta ad un altro sistema di modulazione del rischio CV, come quello di renina-angiotensina: ponendo con un grandissimo trial una domanda esplicita, decisamente ONTARGET, la risposta per la combinazione ACEI e Sartani e' negativa.
ADVANCE Collaborative Group, Patel A, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2560-72.
6. Anche gli auguri che si/ci facevano con i lori acronimi promettenti - ACCORD-ADVANCE: essere tutti d'accordo sulla importanza di strategie aggressive per progredire nel controllo del rischio CV nelle popolazioni con diabete - sono finiti con risultati che vanno purtroppo un po' al di là della "neutralità" (richiamando da vicino, nella stessa direzione, in modo molto "didattico" un'altra storia recente che tocca più o meno direttamente il CV, che è stata quella del voler riportare alla super-normalità, con un trattamento con eritropoietina, non una situazione clinica ovviamente non cancellabile come la IRC in dialisi ma il marcatore Hb di una delle sue espressioni).
Conclusione e prologo per il prossimo appuntamento cardiovascolare
C'era un tempo in cui ci si preoccupava che i risultati non-positivi fossero poco per nullameno "pubblicabili", e forse anche per questo che molti studi "negativi" non venissero alla luce (NB: le tante pubblicazioni che continuano a "scoprire che" molti risultati negativi rimangono, non per caso, nascosti, dicono che forse quel tempo non è passato).
Si auspicava addirittura che si arrivasse ad avere delle riviste dedicate agli studi negativi. L'esempio appena fornito - assolutamente parziale - delle immagini riprese dalle maggiori riviste sembra suggerire che il cardiovascolare abbia rotto questa regola. Con tanto più stupore perché ci si era abituati, a partire dagli anni '80, ad avere, praticamente senza interruzione, risultati nuovi, magari contraddittori, ma che nel loro complesso hanno fatto del cardiovascolare un'area modello di innovazione sostanziale.
I trial riportati ricordano che è "fisiologico" che la conoscenza non sia un processo linearmente in crescita. Rimandano anche alla possibilità-probabilità che un tempo di mercato può accettare solo con forti contraddizioni e contraccolpi questa "fisiologia non lineare". Ma, per andare più a fondo: erano giuste-giustificate le domande alle origini dell'uno o dell'altro trial? erano rilevanti? in termini di salute pubblica? erano dovute per il mercato, ma illegittime per la logica di Helsinki? (vedi per tutto ciò l'Editoriale di questo numero di IsF).
A rileggerci, cercando-proponendo ipotesi e progetti concreti di risposta, alla prossima puntata.
