BUSSOLA

Rufinamide

 M.Miselli

Indicazioni registrate: Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi epilettiche associate a sindrome di Lennox-Gastaut, in pazienti di età pari o superiore a 4 anni. 

Proprietà farmacologiche
La rufinamide è un derivato triazolico, chimicamente non correlato a nessun altro antiepilettico. La sua attività anticonvulsivante si realizza attraverso un prolungamento dello stato di inattività dei canali del sodio¹.Dopo somministrazione per via orale, i livelli plasmatici massimi si raggiungono dopo circa 6 ore. Il cibo aumenta la biodisponibilità del farmaco di circa il 34% e il picco di concentrazione plasmatica del 56%. Legata solo in parte (34%) alle proteine plasmatiche, la rufinamide viene estesamente metabolizzata (soprattutto tramite idrolisi) a derivati metabolicamente inattivi  eliminati con le urine¹. L’emivita è di circa 6-10 ore^1,2.  

Efficacia clinica
La sindrome di Lennox-Gastaut è un raro disordine epilettico che rappresenta l’1-4% delle epilessie infantili e il 10% di quelle ad insorgenza nei primi 5 anni di età³. Le crisi hanno una frequenza pluriquotidiana con conseguenze negative sullo sviluppo cognitivo del bambino; è frequente un grave ritardo mentale con problemi di inserimento sociale. Le crisi sono di vario tipo: tonico-atoniche, di assenza, tonico-cloniche, miocloniche. Durante le crisi tonico-atoniche, l’improvvisa perdita del tono muscolare determina spesso la caduta a terra del bambino (drop attacks) col rischio di traumi gravi (in particolare cranici). L’elettroencefalogramma è caratterizzato da anomalie a tipo punta-onda lenta diffuse. I bambini con sindrome di Lennox-Gastaut continuano ad avere attacchi convulsivi anche in età adulta. 
Pochi farmaci si sono dimostrati efficaci nel trattamento della sindrome di Lennox-Gastaut; la loro utilità è comunque limitata, dato che il controllo delle crisi convulsive risulta spesso insoddisfacente⁴ e gli effetti indesiderati rilevanti. Il farmaco di prima scelta è l’acido valproico^5,6; lamotrigina, felbamato e topiramato sono i trattamenti addizionali attualmente disponibili. 
Rufinamide è stata valutata in un unico studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, condotto su 139 pazienti di età compresa tra 4 e 30 anni (mediana 12 anni) con crisi epilettiche non adeguatamente controllate associate a sindrome di Lennox-Gastaut⁷. Nel corso del mese precedente l’arruolamento, ogni paziente aveva avuto più di 90 crisi, comprendenti sia crisi di assenza tipiche che attacchi tonico-atonici con caduta. Altri criteri di inclusione nello studio erano un peso minimo di 18 kg e un tracciato EEG riportante le caratteristiche anomalie epilettiformi nei 6 mesi precedenti. Dopo un periodo preliminare di registrazione del tipo e frequenza delle crisi (28 giorni), 138 pazienti sono stati randomizzati a rufinamide o a placebo in aggiunta alla loro terapia standard (da 1 a 3 farmaci antiepilettici) in doppio cieco per 84 giorni. La dose iniziale di rufinamide, 10 mg/kg/die (in due somministrazioni), nel corso delle prime due settimane è stata portata a 45 mg/kg/die, assunta come dose fissa sino al termine dello studio. La rufinamide si è dimostrata statisticamente più efficace del placebo nelle tre principali misure di esito: riduzione della frequenza mensile (28 giorni) delle crisi totali (- 32,7% vs. - 11,7%); riduzione della frequenza mensile (28 giorni) delle crisi tonico-atoniche (- 42,9% vs. + 1,4%); miglioramento globale della gravità delle crisi valutato dal genitore/tutore (53,4% vs. 30,6%)⁷.
Per quanto riguarda gli end point principali, al momento dell’arruolamento c’è stato uno sbilanciamento significativo nell’assegnazione dei pazienti. Nel gruppo trattato con rufinamide, la frequenza totale delle crisi (mensili) risultava, infatti, di 290, mentre nel gruppo placebo era pari a 205⁵. Al basale, i pazienti trattati con placebo risultavano, quindi, meno gravi di quelli assegnati a rufinamide e questo sbilanciamento potrebbe aver favorito la rufinamide⁸. 
Lo studio è proseguito in aperto per 36 mesi su 123 pazienti che avevano completato la fase in doppio cieco ai quali si è aggiunto un paziente entrato direttamente nella fase in aperto⁶. L’estensione è consistita in un periodo di 14 giorni in doppio cieco durante il quale i pazienti precedentemente trattati con placebo sono stati trattati con dosi crescenti di rufinamide sino alla dose di mantenimento di 45 mg/kg/die e in un periodo in aperto. Lo studio è stato completato dal 34% (42/124) dei pazienti; il 67% dei pazienti ha assunto rufinamide per un periodo = o > 1 anno, il 60% per  un periodo = o > 18 mesi e il 41% per un periodo = o > 2 anni. 51 pazienti hanno sospeso il trattamento per insufficiente effetto terapeutico del farmaco. I pazienti che avevano assunto rufinamide sia nello studio in doppio cieco che nella estensione in aperto hanno mantenuto i miglioramenti clinici, mentre quelli prima trattati con placebo poi passati a rufinamide nella fase in aperto, dopo qualche mese hanno raggiunto diminuzioni delle crisi totali e tonico-atoniche analoghe a quelle osservate nel gruppo rufinamide nello studio in doppio cieco. Dopo 12, 24 e 36 mesi, la riduzione mediana della frequenza mensile (28 giorni) delle crisi totali è stata rispettivamente del 55%, 69% e 79%, mentre la frequenza delle crisi tonico-atoniche è diminuita del 58%, 75% e 75% rispetto al basale⁸.
Non esistono studi di confronto con altri farmaci indicati nel trattamento della sindrome di Lennox-Gastaut. Nello studio registrativo, gli antiepilettici utilizzati come terapia standard erano l’acido valproico (57%), la lamotrigina (35%), il topiramato (27%), la carbamazepina (17%) e il clonazepam (15%); il 53% dei pazienti assumeva contemporaneamente due farmaci antiepilettici e il 36% tre farmaci antiepilettici⁷.  

Effetti indesiderati
Nello studio controllato in doppio cieco, gli effetti indesiderati osservati con una frequenza superiore rispetto al placebo sono stati sonnolenza (24,3% vs. 13,5%), vomito (21,6% vs. 6,3%) e diminuzione dell’appetito (10% vs. 5%)⁵. Sei pazienti (8,1%) del gruppo rufinamide hanno interrotto il trattamento per la comparsa di eventi avversi (soprattutto vomito e sonnolenza) contro nessuno del gruppo placebo. Nei 74 pazienti trattati con rufinamide si sono verificati 3 casi di stato epilettico che hanno comportato la sospensione della terapia nel 20% dei casi. Il trattamento con rufinamide è stato associato a capogiri, atassia e disturbi dell’andatura che possono aumentare il rischio di cadute accidentali¹. Sono state, inoltre, riportate reazioni di ipersensibilità, anche gravi, presentatesi tipicamente con febbre, eruzioni cutanee e coinvolgimento di altri organi. Altre manifestazioni associate sono state linfadenopatia, anomalie dei test di funzionalità epatica ed ematuria. Le reazioni di ipersensibilità si sono verificate in stretta associazione temporale con l’inizio della terapia con rufinamide e nella popolazione pediatrica¹.  
Nella estensione dello studio in aperto, il 91% dei pazienti (113/124) ha manifestato almeno un effetto indesiderato, in particolare vomito (31%), febbre (26%), infezioni delle vie respiratorie  (22%) e sonnolenza (21%). Per eventi avversi hanno sospeso il trattamento 12 pazienti (10%)⁸. 

Interazioni
Tra i farmaci indicati nel trattamento della sindrome di Lennox-Gastaut, l’acido valproico può interagire con la rufinamide riducendone in misura significativa la clearance. Nei pazienti con peso <30 kg che stanno già assumendo acido valproico, la dose massima di rufinamide non deve, perciò, superare i 600 mg al giorno¹. Non sono state, invece, rilevate modificazioni significative nei livelli ematici di rufinamide a seguito della somministrazione concomitante di lamotrigina o topiramato. Le concentrazioni di rufinamide possono essere ridotte dalla co-somministrazione di carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e vigabatrina¹.

Dosaggio: nei bambini di peso <30 kg, all’inizio 200 mg/die (in 2 somministrazioni), incrementabili di 200 mg/die, ogni 2 giorni, fino a una dose massima di 1.000 mg/die. Nei bambini di peso >30 kg e negli adulti, il trattamento va iniziato con una dose di 400 mg/die, che può essere aumentata di 400 mg/die, ogni 2 giorni, fino a un massimo di 1.800 mg (30-50 kg), 2.400 mg (50-70 kg) e 3.200 mg/die (= o > 70 kg).

Costo
Un anno di trattamento con rufinamide alla dose media di 1.800 mg al giorno ha un costo di 5.045 euro.

Bibliografia
1. Inovelon. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
2. Perucca E et al. Rufinamide: clinical pharmacokinetics and concentration-response relationship in patients with epilepsy. Epilepsia 2008; 49:1123-41.
3. Trevathan E at al. Prevalence and descriptive epidemiology of Lennox-Gastatut syndrome among Atlanta children. Epilepsia 1997; 38:1283-8.
4. Goldsmith IL et al. Long-term seizure outcome in 74 patients with Lennox-Gastaut syndrome: effects of incorporating MRI head imaging in defining the cryptogenic subgroup. Epilepsia 2000; 41:395.
5. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Diagnosis and management of epilepsies in children and young people. A National Guideline, n. 81, 2005.
6. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). The Epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care.  Clinical Guideline n. 20, 2004.
7. Glauser T et al. Rufinamide for generalized seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome. Neurology 2008; 70:1950-8.  
8. European Medicines Agency (EMEA) – CHMP “European Public Assesment Report”. Inovelon. Scientific Discussion, published 23/03/2009:55 pages.

 Data di redazione 02/2009