BUSSOLA

Anidulafungina

 M.Miselli

Proprietà farmacologiche
Anidulafungina è un antimicotico sintetizzato da un prodotto di fermentazione dell’Aspergillus nidulans, appartenente alla famiglia delle echinocandine, come la caspofungina e la micafungina (non disponibile in Italia)¹.
La sua attività antimicotica si esplica attraverso l’inibizione selettiva della beta (1,3)-D-glucano-sintasi, un enzima presente nelle cellule dei miceti (ma non dei mammiferi), e il blocco conseguente della formazione di beta (1,3)-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare. Anidulafungina ha mostrato un’azione fungicida nei confronti di vari ceppi di Candida (in particolare C. albicans e C. glabrata); come le altre echinocandine è meno attiva nei confronti della C. parapsilosis². E’ stata segnalata una resistenza crociata di C. albicans a tutte e tre le echinocandine in pazienti sottoposti a terapia prolungata con caspofungina o micafungina³. Nell’animale, anidulafungina è risultata attiva nei confronti di ceppi di Aspergillus e in vitro ha mostrato una  potenziale azione sinergica con gli azolici contro l’Aspergillus⁴.  
Somministrata per infusione endovenosa, l’anidulafungina è caratterizzata da un’ampia distribuzione. Non sono disponibili informazioni sul passaggio nel liquido cerebrospinale e/o attraverso la barriera emato-encefalica. Lo steady state viene raggiunto il primo giorno dopo una dose di carico doppia di quella di mantenimento¹. Non metabolizzata a livello epatico, viene degradata chimicamente ad un peptide ad anello aperto privo di attività antimicotica, che viene successivamente convertito in composti peptidici ed eliminato attraverso la bile e le feci¹. L’emivita è di circa 24 ore. L’anidulafungina presenta una clearance renale trascurabile (<1%); in pazienti con insufficienza renale grave o in fase terminale (dialisi-dipendenti), la farmacocinetica risulta simile a quella osservata in pazienti con funzionalità renale normale¹. 

Efficacia clinica
Nel trattamento empirico della candidiasi invasiva, il fluconazolo rappresenta attualmente il farmaco di riferimento. Nei pazienti ad alto rischio o nei pazienti con una infezione da Candida resistente al fluconazolo, l’amfotericina B e la caspofungina costituiscono le alternative terapeutiche. 

Candidiasi invasiva
L’efficacia di anidulafungina nel trattamento della candidiasi invasiva è stata valutata in uno studio clinico controllato, randomizzato, in doppio cieco, di “non inferiorità” verso fluconazolo, condotto su 261 pazienti non neutropenici^5,6. Nella maggior parte dei casi l’infezione era una candidemia (76% anidulafungina e 61% fluconazolo); solo in un numero limitato di pazienti erano presenti infezioni profonde da Candida localizzate ai tessuti o associate alla formazione di ascessi. Le specie più frequentemente isolate alla visita basale sono state C. albicans (64% anidulafungina, 59% fluconazolo), C. glabrata (16%, 25%), C. parapsilosis (10%, 14%) e C. tropicalis (12% e 9%). I pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida e quelli con infezioni da C. krusei sono stati esclusi dallo studio. I pazienti, un terzo dei quali con età superiore ai 65 anni, sono stati randomizzati ad anidulafungina (200 mg come dose da carico per via endovenosa, seguiti da 100 mg al giorno) o fluconazolo (800 mg come dose da carico per via endovenosa, seguiti da 400 mg al giorno) e sono stati stratificati con la scala APACHE (< o = 20 e >20) ed in base alla presenza o assenza di neutropenia (definita come conta totale dei neutrofili < o = 500/mcl). La maggior parte dei pazienti ha riportato un punteggio < o = 20 della scala APACHE II, ma con uno sbilanciamento decisamente a sfavore del fluconazolo (81% anidulafungina, 61% fluconazolo); solo pochi pazienti erano neutropenici (5 nel gruppo anidulafungina e 4 nel gruppo fluconazolo)^5,6. Il trattamento è stato somministrato per un minimo di 14 giorni e un massimo di 42. Ai pazienti di entrambi i bracci è stato consentito di passare a fluconazolo orale dopo almeno 10 giorni di terapia endovenosa, qualora in grado di tollerare la via orale, a condizione che fossero afebbrili da almeno 24 ore e che le emocolture più recenti fossero negative per Candida spp.
Dei 261 pazienti randomizzati al trattamento, 256 hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio; 174 (68%) sono stati seguiti per 6 settimane oltre il completamento di tutta la terapia. I pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco e che presentavano una coltura positiva per Candida spp da un sito normalmente sterile prima dell’arruolamento (n=245) sono stati inclusi nella popolazione “intention to treat” modificata (MITT). L’end point primario, rappresentato dalla risposta globale (miglioramento clinico ed eradicazione microbiologica) al termine della terapia endovenosa nella popolazione MITT, è stato raggiunto dal 75,6% (96/127) nel gruppo anidulafungina e dal 60,2% (71/118) nel gruppo fluconazolo; la differenza, pari al 15%, rientrava nei limiti del 20% predefiniti per affermare la “non-inferiorità”^5,6. Al follow up, la risposta globale al trattamento è scesa, rispettivamente, al 64,6% e 49,2% alla 2^a settimana e al 55,9% e 44,1% alla 6^a settimana. I tassi di mortalità globale al termine del trattamento antimicotico, nonostante i bias a favore dell’anidulafungina, non sono risultati statisticamente differenti tra i due gruppi [22,8% (29/127) vs. 31,4% (37/118)].    

Candidosi esofagea (indicazione non registrata)
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, realizzato su 601 pazienti con candidosi esofagea, sostenuta principalmente da C. albicans (91%), anidulafungina per via endovenosa (100 mg il primo giorno, seguiti da 50 mg al giorno) e fluconazolo orale (200 mg il primo giorno, seguiti da 100 mg al giorno) sono stati somministrati per 7 giorni dopo la risoluzione dei sintomi (range 14-21 giorni). La percentuale di successi valutati endoscopicamente (guarigione e miglioramento) ottenuta con anidulafungina (97,2%) è risultata “non inferiore” a quella rilevata con fluconazolo (98,8%)⁷. Due settimane dopo il termine della terapia, è stata diagnosticata una recidiva in 120 su 225 pazienti (53%) trattati con anidulafungina contro solo 45 su 233 pazienti (19%) trattati con fluconazolo^7,8.
Non esistono studi di confronto con caspofungina né con amfotericina B. 

Effetti indesiderati
Nello studio clinico registrativo condotto nella candidemia invasiva, il profilo degli effetti indesiderati dell’anidulafungina è risultato simile a quello del fluconazolo, ad eccezione del distress respiratorio e della dispnea che hanno avuto una incidenza maggiore: 3,3% vs. 0,7% e 5,8% vs. 1,4%⁶. Le reazioni correlate all’infusione sono consistite in arrossamenti/vampate di calore (2,3%), prurito (2,3%), rash cutanei (1,5%) e orticaria (0,8%). Altri eventi avversi comparsi nel corso del trattamento sono stati diarrea (3,4%), ipopotassiemia (3,1%), aumento della fosfatasi alcalina (1,5%) e della bilirubinemia (1,5%). Oltre all’aumento degli enzimi epatici (3,8%), sono stati segnalati episodi isolati di disfunzione epatica significativa, epatite o peggioramento dell’insufficienza epatica. Negli studi sull’animale sono state osservate evidenze di tossicità epatica con dosi 4-6 volte superiori a quelle terapeutiche¹. Cinque pazienti in trattamento con anidulafungina hanno manifestato crisi epilettiche giudicate correlabili al farmaco⁶. Non è noto se l’anidulafungina possa precipitare una crisi convulsiva o abbassare la soglia convulsiva in soggetti suscettibili. Il monitoraggio del rischio pro-convulsivante ed epatotossico fa parte di uno specifico programma di sorveglianza post-marketing richiesto dall’EMEA⁶.
Dopo la ricostituzione, la soluzione contiene 6 g di alcool etilico ogni 100 mg di anidulafungina; questo deve essere tenuto in considerazione nei gruppi ad alto rischio come i pazienti affetti da malattie epatiche o epilessia¹. 

Gravidanza
Non sono disponibili dati adeguati provenienti dall’uso di anidulafungina in donne in gravidanza. Nell’animale, effetti negativi sullo sviluppo si sono verificati solo alla dose massima testata che ha prodotto tossicità anche materna¹.

Interazioni
L’anidulafungina non è un substrato, un inibitore o induttore degli enzimi del citocromo P450, pertanto non sono attese interazioni clinicamente significative. L’assenza di interazioni osservata in studi in vitro non esclude, tuttavia, la possibilità di interazioni in vivo¹.

Dosaggio: il  primo giorno di trattamento una singola dose di carico da 200 mg, seguita da 100 mg al giorno.  La terapia deve proseguire per almeno 14 giorni dopo l’ultima coltura positiva. 

Costo
In un paziente di 70 kg con candidemia, il costo di un trattamento endovenoso della durata di una settimana con anidulafungina (200 mg il primo giorno, seguiti da 100 mg/die) è di 2.880 euro; con fluconazolo (generico, 400 mg/die) è di 140 euro; con voriconazolo (Vfend, 6 mg/kg ogni 12 ore il primo giorno, seguiti da 4 mg/kg ogni 12 ore) è di 2.473 euro; con caspofungina (Cancidas, 50 mg/die) è di 2.807 euro; con amfotericina B desossicolato (Fungizone, 1 mg/kg/die) di 55 euro; con amfotericina B in formulazione lipidica, il costo/die è 2.408 euro con Abelcept (5 mg/kg/die).  

Data di redazione 02/2009