BUSSOLA

Nilotinib

 M.Miselli

OSP2. Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero da specialisti identificati secondo le disposizioni delle regioni e delle province autonome.

Indicazioni registrate: Trattamento di adulti con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica ed in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib. Non sono disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC in crisi blastica.           

Proprietà farmacologiche
Nilotinib è il terzo inibitore della  tirosina chinasi registrato nel trattamento della leucemia mieloide cronica (LMC) positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph +).
Nel 95% dei pazienti con LMC, le cellule del midollo osseo sono portatrici di un cromosoma più corto, chiamato cromosoma Philadelphia, risultante da uno scambio di materiale genetico tra il  cromosoma 9 e il 22. Questa traslocazione  crea un gene di fusione, denominato bcr-abl, codificante una proteina anomala, la tirosina chinasi (un enzima) che, tramite fosforilazione delle proteine effettrici, favorisce la proliferazione incontrollata delle cellule emopoietiche¹. Imatinib (Glivec), dasatinib (Sprycel) e nilotinib si legano in modo specifico al bcr-abl.
Somministrato per via orale, nilotinib raggiunge il picco delle concentrazioni plasmatiche dopo circa 3 ore². L’assunzione 30 minuti o 2 ore dopo un pasto ne aumenta la biodisponibilità. L’emivita è di circa 17 ore. Lo steady state si raggiunge entro 8 giorni di trattamento (due somministrazioni al giorno). Metabolizzato in parte dal CYP3A4, viene eliminato prevalentemente con le feci (94% di una dose), per lo più (69%) immodificato². 

Efficacia clinica
La leucemia mieloide cronica (LMC) è un disordine maligno delle cellule staminali emopoietiche, caratterizzato clinicamente da una abnorme produzione di granulociti, marcata iperplasia mieloide del midollo e splenomegalia. La LMC ha una incidenza annua di 1-2 casi ogni 100.000; in Italia si ammalano 800-1.000 persone all’anno. L’età  mediana di presentazione è 53 anni. Nel 40% dei casi, i pazienti sono inizialmente asintomatici e la diagnosi può essere casuale, in seguito ad un emocromo che rivela una conta anomala dei globuli bianchi (>25.000/ml) e una trombocitosi. In altri pazienti, è l’approfondimento in presenza di sintomi non specifici come stanchezza, anoressia, perdita di peso, che porta alla diagnosi.
L’efficacia di nilotinib è stata valutata in due studi in aperto, non controllati, di fase II, condotti in pazienti con LMC intolleranti o resistenti ad imatinib (dose mediana di 600 e 800 mg/die). Per resistenza all’imatinib si intendeva l’insuccesso nel raggiungere una risposta citogenetica maggiore entro 12 mesi o progressione della malattia dopo una precedente risposta citogenetica. L’intolleranza a imatinib includeva pazienti che avevano sospeso il farmaco a causa degli effetti indesiderati e non erano in risposta citogenetica maggiore al momento dell’ingresso nello studio. La maggior parte dei pazienti aveva una lunga storia di LMC che comprendeva un estensivo trattamento precedente, oltre che con imatinib, con idrossiurea (83%) e interferone (64%); alcuni  (8%) avevano subito anche un trapianto di midollo osseo non riuscito. Nilotinib è stato somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno; era permesso l’aumento della dose a 600 mg due volte al giorno.
Il primo studio ha arruolato 280 pazienti con LMC in fase cronica³. La principale misura di esito era rappresentata dalla risposta citogenetica maggiore (MCyR), definita come l’eliminazione (risposta citogenetica completa, CCyR) o significativa riduzione, pari o inferiore al 35%, delle cellule ematopoietiche Ph+. Una MCyR è stata correlata con esiti clinici significativi e una sopravvivenza più lunga⁴. Dopo 6 mesi, il 48% dei pazienti valutabili (n=134) ha raggiunto una MCyR e di questi, il 31 % (n=88) una CCyR. I dati dello studio, aggiornati e riferiti a 320 pazienti (il 71% dei quali resistenti a imatinib), per una durata mediana della terapia di 341 giorni, indicano un tasso di MCyR del 49% e di CCyR del 34%. La maggior parte dei pazienti responders al nilotinib ha raggiunto la MCyR entro 3 mesi dall’inizio del trattamento.
Nel secondo studio, condotto su 119 pazienti con LMC in fase accelerata, il 29% dei quali resistenti all’imatinib, l’end point primario era la risposta ematologica (HR) confermata, definita sia come risposta ematologica completa (CHR), nessuna evidenza di leucemia o ritorno alla fase cronica⁵. Dopo una durata mediana di terapia con nilotinib di 202 giorni, il tasso complessivo di HR confermata è stato del 42%. La percentuale di CHR è stata del 25%; nessun paziente ha avuto una perdita di CHR. Una risposta citogenetica maggiore è stata osservata nel 27% dei pazienti con un tempo mediano alla risposta di 2 mesi. Si sono verificate risposte al nilotinib in pazienti con diverse mutazioni del gene della tirosina chinasi bcr-abl responsabili della resistenza all’imatinib, ma non in pazienti con la mutazione T315l che conferisce una resistenza crociata all’imatinib, al nilotinib e al dasatinib⁷.
Non sono disponibili dati comparativi tra nilotinib e dasatinib in pazienti intolleranti o resistenti all’imatinib. Ad un confronto indiretto, i risultati dei due inibitori della tirosina chinasi sembrano  simili. Nei pazienti con LMC in fase cronica trattati con dasatinib, il 52% ha raggiunto una risposta citogenetica maggiore (39% CCyR)⁸; in quelli con LMC in fase accelerata, il tasso di risposta ematologica completa è stato del 39%, con una risposta citogenetica maggiore pari al 33% (CCyR del 24%)⁹.   

Effetti indesiderati
I dati di sicurezza riguardano i 438 pazienti arruolati nei due studi multicentrici in aperto². Il tasso di sospensione della terapia per la comparsa di eventi avversi è stato del 15%.
Gli effetti indesiderati di tipo ematologico (più frequenti nei pazienti con LMC in fase accelerata) sono stati la trombocitopenia (27%), la neutropenia (15%) e l’anemia (13%) di grado 3-4²; la mielodepressione risulta complessivamente minore di quella associata all’uso di dasatinib. Versamenti pleurici e pericardici, complicanze della ritenzione idrica, si sono verificati in meno dell’1% dei pazienti trattati con nilotinib (nei pazienti trattati con dasatinib, questi eventi hanno avuto una incidenza del 10%¹⁰).
Nilotinib è stato associato a numerosi effetti indesiderati di tipo cardiaco: l’1% dei pazienti ha manifestato insufficienza cardiaca congestizia; comuni sono risultati palpitazioni e prolungamento dell’intervallo QT che può esporre i pazienti al rischio di un esito fatale¹¹. La presenza di ipokaliemia e ipomagnesiemia e l’uso concomitante di farmaci in grado di prolungare il QT (es. antiaritmici, claritromicina, aloperidolo) possono potenziare ulteriormente questo effetto. Segnalati anche casi di angina pectoris, malattia coronarica e fibrillazione atriale².
Altre reazioni avverse frequentemente correlate all’impiego di nilotinib sono state le eruzioni cutanee (27%), il prurito (22%), la nausea (19%), la stanchezza (16%), il mal di testa (15%), la stipsi (11%) e la diarrea (10%)².
Emorragie gastrointestinali e del SNC sono state riportate rispettivamente nel 3% e 1% dei pazienti. Gli aumenti dei livelli sierici di lipasi hanno avuto una incidenza elevata (>10%); comuni (1%-10%) sono risultati anche gli aumenti di bilirubina, transaminasi e glicemia².   

Gravidanza
Non vi sono dati riguardanti l’uso di nilotinib in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva².  

Interazioni
La somministrazione di nilotinib con farmaci forti inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, moxifloxacina, claritromicina, ritonavir) può comportare un prolungamento significativo, e pericoloso, dell’intervallo QT e deve essere evitata. Per contro, quelli che sono potenti induttori dell’attività del CYP3A4 come la  fenitoina, la rifampicina, la carbamazepina, e l’iperico, possono aumentare il metabolismo di nilotinib e quindi diminuire le sue concentrazioni plasmatiche.

Dosaggio: La dose raccomandata è di 400 mg due volte al giorno.

Costo
Il costo di un trattamento di 30 giorni con nilotinib (400 mg due volte al giorno) è di 4.007 euro; un analogo trattamento con dasatinib (Sprycel, 70 mg due volte al giorno) è di 3.815 euro.

Data di redazione 02/2009