BUSSOLA

Dabigatran etexilato

 M.Miselli

OSP2. Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o extra ospedaliero, secondo le disposizioni delle regioni e delle provincie autonome.     

Indicazioni registrate: Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio. 

Proprietà farmacologiche
Dabigatran è un inibitore diretto, reversibile della trombina, sia quella libera che quella legata alla fibrina. Nella cascata della coagulazione, la trombina consente la conversione del fibrinogeno in fibrina e la sua inibizione previene la formazione di trombi.
Dabigartan etexilato è un profarmaco che dopo somministrazione orale viene rapidamente convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato¹. Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato. Il picco dei livelli ematici si ottiene entro 0,5-2 ore dall’assunzione orale^1,2; le concentrazioni di steady state vengono raggiunte in circa 3 giorni. Dabigatran è soggetto a coniugazione con formazione di glucuronidi farmacologicamente attivi^1,2. L’emivita è di circa 8 ore dopo una singola dose e di 12-17 ore dopo somministrazioni multiple². Dabigatran viene eliminato principalmente in forma immodificata con le urine (85%) e in parte con le feci (6%)³.
In pazienti con insufficienza renale moderata (clearance creatinina 30-50 ml/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran è 2,7 volte superiore alla norma; in caso di insufficienza renale grave (clearance creatinina 10-30 ml/min), l’AUC risulta 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione sana¹. Studi di farmacocinetica condotti in soggetti anziani mostrano un aumento dell’AUC dal 40 al 60% rispetto ai soggetti giovani¹. 

Efficacia clinica
Un primo studio di individuazione della dose è stato condotto in aperto su 314 pazienti sottoposti ad intervento di sostituzione dell’anca⁴.  Dabigatran è stato somministrato alle dosi di 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg due volte al giorno e 150 mg e 300 mg una volta al giorno; il trattamento, iniziato 4-8 ore dopo l’intervento chirurgico, è proseguito per 6-10 giorni. L’incidenza di eventi tromboemebolici venosi (VTE), comprendenti embolia polmonare (PE) e trombosi venose profonde (TVP) sintomatiche o asintomatiche, complessivamente pari al 12,4%, è stata massima (20,8%) con la dose più bassa di 12,5 mg per 2/die e minima con le due dosi più alte (300 mg una o 2 volte al giorno); per definizione, lo studio non aveva l’obiettivo di produrre dati di efficacia⁴.
Il secondo studio, randomizzato, in doppio cieco, con enoxaparina come controllo attivo, realizzato su 1.464 pazienti candidati a chirurgia sostitutiva totale dell’anca (n=1.012) e del ginocchio (n=452), è stato impostato per determinare una correlazione dose-risposta⁵. Dabigatran è stato somministrato alle dosi di 50 mg, 150 mg, 225 mg due volte al giorno o 300 mg una volta al giorno entro 1-4 ore dall’intervento chirurgico, mentre l’enoxaparina (40 mg s.c. una volta al giorno) è stata somministrata la sera prima dell’intervento poi giornalmente; la durata del trattamento è stata di 6-10 giorni. Nei pazienti trattati con dabigatran, l’incidenza degli episodi di VTE è stata del 28,5% (50 mg per 2/die), 17,4% (150 mg per 2/die), 13,1 % (225 mg per 2/die) e 16,6% (300 mg una volta/die) contro il 24% nei 397 pazienti trattati con enoxaparina⁵. 
Tre studi randomizzati, in doppio cieco, tutti di “non inferiorità”, hanno confrontato il dabigatran orale con l’enoxaparina per via sottocutanea. Il principale criterio di valutazione di efficacia era  rappresentato dagli episodi totali di VTE (inclusa la PE, la TVP prossimale e distale, sia  sintomatica che asintomatica rilevata tramite venografia) e dalla mortalità per tutte le cause durante il trattamento^6-8. Nel primo, denominato RE-NOVATE, 3.494 pazienti (età media 64 anni) sottoposti ad artroprotesi totale d’anca sono stati randomizzati per 28-35 giorni a dabigatran etexilato orale 220 mg (n=1.157) o 150 mg (n=1.174) una volta al giorno, iniziando con mezza dose 1-4 ore dopo l’intervento, oppure a enoxaparina sottocute 40 mg una volta al giorno (n=1.162), iniziando la sera prima dell’intervento⁶. La durata mediana del trattamento è stata 33 giorni. Il 24% dei pazienti non è stato valutato per l’outcome principale per la mancanza di dati venografici adeguati (la venografia per contrasto era prevista per la diagnosi di TVP al termine del periodo di trattamento). L’end point composito primario è stato osservato nel 6% del gruppo dabigatran 220 mg, nell’8,6% del gruppo dabigatran 150 mg e nel 6,7% del gruppo enoxaparina. Poiché il limite superiore dell’IC per la differenza assoluta verso enoxaparina era più basso rispetto al margine predefinito di non inferiorità (7,7%), dabigatran è risultato (ad entrambi i dosaggi) non inferiore a enoxaparina. Rispetto all’enoxaparina, dabigatran non ha ridotto né la mortalità totale (0% vs. 0,3%) né le TVP sintomatiche (0,5% e 0,8% vs. 0,1%).
Il secondo studio, RE-MODEL, è stato condotto su 2.076 pazienti (età media 68 anni) candidati a sostituzione totale del ginocchio, trattati con dabigatran 220 e 150 mg una volta al giorno (iniziando con metà della dose da 1 a 4 ore dopo l’intervento) o con enoxaparina 40 mg una volta al giorno (iniziando la sera prima dell’intervento) per 6-10 giorni⁷. La durata mediana del trattamento è stata di 8 giorni con dabigatran, 7 con enoxaparina. L’outcome primario è stato raggiunto dal 36,4% dei pazienti trattati con dabigatran 220 mg, dal 40,5% di quelli trattati con dabigatran 150 mg e dal 37,7% dei pazienti trattati con enoxaparina. In base al criterio di non inferiorità prestabilito (<9,2% di differenza assoluta), le due dosi di dabigatran si sono dimostrate non inferiori a enoxaparina. Al follow up, dopo 3 mesi, l’end point composito di VTE totali e mortalità per tutte le cause è risultato pari a 0,6% con dabigatran 220 mg, 0,4% con dabigatran 150 mg e 0,3% con enoxaparina.
Il terzo studio, RE-MOBILIZE, realizzato su 2.615 pazienti candidati ad un intervento di artroprotesi totale di ginocchio, della durata di 12-15 giorni, era diverso dai due precedenti sia per la dose di eparina impiegata (30 mg due volte al giorno secondo il protocollo canadese, anziché 40 mg al giorno) e il tempo di somministrazione della prima dose (12-24 ore dopo l’intervento anziché il giorno prima), sia per il tempo di somministrazione del dabigatran (6-12 ore dopo l’intervento chirurgico anziché 1-4 ore)⁸. L’endpoint principale è stato osservato nel 33,7% del gruppo dabigatran 220 mg, nel 31,1% del gruppo dabigatran 150 mg e nel 25,3% del gruppo enoxaparina. Avendo superato il limite prefissato (9,2%) di non inferiorità per la differenza assoluta, dabigatran non si è dimostrato “non inferiore” all’enoxaparina.  

Effetti indesiderati
Nei tre studi verso enoxaparina, non sono emerse differenze statisticamente significative nel rischio emorragico. L’incidenza dei sanguinamenti maggiori (l’outcome di sicurezza) è stata del 2% e 1,3% con dabigatran 220 mg e 150 mg e dell’1,6% con enoxaparina nello studio RE-NOVATE; nei pazienti trattati con dabigatran, due degli eventi emorragici maggiori (gastrointestinale e retroperitoneale) sono risultati fatali⁶. Nello studio RE-MODEL, l’incidenza è risultata dell’1,5% e 1,3% vs. 1,3% con enoxaparina; la mortalità totale pari allo 0,1% sia con dabigatran che con enoxaparina⁷. Nello studio RE-MOBOLIZE, l’incidenza dei sanguinamenti maggiori è stata dello 0,6% per entrambe le dosi di dabigatran e dell’1,4% con enoxaparina⁸.
Eventi coronarici acuti (angina instabile confermata, infarto miocardico e morte cardiaca) si sono verificati in 8 pazienti del gruppo dabigatran 220 mg/die, in 15 nel gruppo dabigatran 150 mg/die e in 13 nel gruppo enoxaparina 40 mg/die^6,7. 
Il frequente monitoraggio della funzionalità epatica (imposto dalla storia pregressa riguardante il primo inibitore della trombina, lo ximelagatran, responsabile di numerose reazioni epatiche fatali), ha rilevato aumenti moderati delle transaminasi (oltre 3 volte il limite superiore della normalità) nel 3-5% dei tre gruppi di trattamento, senza differenze tra dabigatran ed enoxaparina^6,7.    

Avvertenze
L’effetto anticoagulante del dabigatran, e la frequenza delle emorragie, aumentano in presenza di insufficienza renale e con l’età avanzata. A questo proposito occorre sottolineare come negli studi siano stati arruolati pochi anziani e/o pazienti con insufficienza renale moderata, spesso candidati ad interventi di artroprotesi di anca o di ginocchio. 
In caso di sovradosaggio, non esiste un antidoto per dabigatran. Nell’eventualità di complicazioni emorragiche, il trattamento deve essere sospeso, mantenendo una adeguata diuresi, e preso in considerazione un trattamento appropriato (es. emostasi chirurgica o trasfusione di plasma fresco congelato).   

Interazioni
Potenti inibitori della glicoproteina-P quali verapamil e macrolidi, qualora co-somministrati, possono aumentare l’esposizione sistemica a dabigatran (e il suo effetto anticoagulante); gli induttori come la rifampicina e l’iperico ne riducono, invece, l’esposizione sistemica¹. Sono controindicate le associazioni con altri antitrombotici.

 Dosaggio: Il trattamento deve iniziare entro 1-4 ore dalla conclusione dell’intervento  con una capsula da 110 mg e deve continuare dal giorno successivo con 2 capsule (220 mg) una volta al giorno per un totale di 28-35 giorni.

Costo
Il trattamento con dabigatran ha un costo superiore del 20% rispetto a quello con enoxaparina. 

 Bibliografia
1. Pradaxa. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
2. Troconiz IF et al. Population pharmacokinetic analysis of the new oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate (BIBR 148) in patients undergoing primary elective total hip replacement surgery. J Clin Pharmacol 2007; 47:371-82.
3. Stangier J et al. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement. J Clin Pharmacol 2005; 45:555-63. 
4. Eriksson BI et al. Dose escalating safety study of a novel oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I. J Thromb Haemost 2004; 2:1573-80.
5. Eriksson BI et al. for the BISTRO II Study Group. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. J Thromb Haemost 2005; 3:103-11.
6. Eriksson BL et al. for the RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007; 370:949-56.
7. Eriksson BI et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement; the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost 2007; 5:2178-85.
8. Ginsberg JS et al. for the RE-MOBILIZE Writing Committee. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009; 124:1-9.

Data di redazione 02/2009