Proprietà farmacologiche
Pitolisant è un farmaco indicato, negli adulti, per il trattamento per via orale della narcolessia, una malattia rara disabilitante che compromette la capacità del cervello di regolare il normale ciclo sonno-veglia, provocando sintomi come necessità incoercibile di dormire, anche in momenti e in luoghi inopportuni, e sonno notturno disturbato. Alcuni pazienti hanno anche episodi improvvisi di debolezza muscolare grave (cataplessia), scatenata da vari fattori ma soprattutto dalle emozioni^1-3.
La forma più comune di narcolessia è causata dalla distruzione di una popolazione di neuroni dell’ipotalamo, che secerne il peptide ipocretina (o orexina), neurotrasmettitore che favorisce la veglia durante il giorno, principalmente tramite l’attivazione dei neuroni istaminergici³.
Pitolisant è il primo farmaco in grado di promuovere l’attività delle vie istaminergiche nel sistema nervoso centrale: si tratta infatti di un potente agonista inverso/antagonista del recettore H₃ dell’istamina che aumenta l’attività dei neuroni istaminergici tramite il blocco degli auto-recettori dell’istamina. Pitolisant modula anche vari sistemi di neurotrasmettitori, aumentando acetilcolina, noradrenalina ed il rilascio di dopamina nel cervello^1,2.

Efficacia clinica
Finora, i trattamenti approvati per la narcolessia sono stati alcuni psicostimolanti, come anfetamine e modafinil, mirati a ridurre l’eccessiva sonnolenza diurna, e il sodio oxibato, attivo soprattutto sulla cataplessia e, in parte, sulla sonnolenza diurna. Tali trattamenti agiscono sulle vie dopaminergiche e GABAergiche, comportando il rischio di inadeguata risposta o di effetti indesiderati anche gravi³.
L’efficacia del farmaco nel migliorare il livello e la durata dello stato di veglia e della vigilanza diurna è stata confermata in due studi multicentrici della durata di 8 settimane: Harmony I⁴ e Harmony CTP⁵.
Lo studio pivotal Harmony I, uno studio per gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzato, verso placebo e modafinil (400mg/die) con adattamento della dose, ha incluso 94 pazienti (31 pazienti trattati con pitolisant, 30 con placebo e 33 con modafinil). La dose iniziale è stata di 9 mg una volta al giorno ed è stata aumentata, in base alla risposta in termini di efficacia e di tollerabilità, a 18 mg o a 36 mg una volta al giorno, a intervalli di una settimana. I risultati con pitolisant sono stati significativamente migliori rispetto al gruppo trattato con placebo, ma non differivano in modo significativo dai risultati del gruppo trattato con modafinil. L'effetto sulla veglia delle due sostanze attive si è dimostrato simile, mentre la frequenza degli attacchi di cataplessia, nei pazienti che mostrano questo sintomo, si è ridotta in modo significativo con pitolisant (-65%) rispetto al placebo (-10%)⁴.
Harmony CTP, uno studio di supporto con pitolisant verso placebo, randomizzato, in doppio cieco, per gruppi paralleli, è stato pianificato per definire l’efficacia di pitolisant in pazienti con alta frequenza di cataplessia nella narcolessia. L’endpoint principale era la variazione del numero medio di attacchi cataplettici settimanali tra le 2 settimane basali e le 4 settimane del periodo di trattamento con dose stabile al termine dello studio. Sono stati inclusi 105 pazienti narcolettici con alta frequenza settimanale di episodi di cataplessia al basale (54 pazienti trattati con pitolisant e 51 con placebo). Il dosaggio iniziale è stato di 4,5 mg una volta al giorno ed è stato aumentato, in base alla risposta in termini di efficacia e di tollerabilità, a 9 mg, 18 mg o 36 mg una volta al giorno a intervalli di una settimana. Per quanto riguarda la frequenza settimanale di episodi di cataplessia, i risultati con pitolisant sono stati significativamente migliori di quelli del gruppo placebo con una progressiva diminuzione del 64% dal basale al termine del trattamento. Da notare che, su questo sintomo, psicostimolanti come le anfetamine o il modafinil non hanno effetti significativi. Oltre alla cataplessia, anche l’eccessiva sonnolenza diurna è significativamente migliorata, in linea con le evidenze raccolte in ricerche precedenti. Il trattamento con pitolisant ha migliorato anche gli altri sintomi della malattia, come le allucinazioni ipnagogiche ed il livello della qualità della vita valutata dai pazienti stessi. Dopo la fine del trattamento con pitolisant non si sono presentati sintomi da astinenza e ciò è coerente con i dati preclinici e clinici che segnalavano che questa nuova classe di farmaci per la cura della narcolessia non espone al rischio di dipendenza⁵.

Effetti indesiderati
Le reazioni avverse al farmaco segnalate più frequentemente sono: insonnia, cefalea, nausea, ansia, irritabilità, capogiri, depressione, tremore, disturbi del sonno, affaticamento, vomito, vertigini, dispepsia, aumento di peso, dolore addominale alto. Le reazioni più gravi sono la diminuzione anomala del peso e l’aborto spontaneo².
Il CHMP ha chiesto all’azienda produttrice di effettuare uno studio sulla sicurezza a lungo termine al fine di esaminare ulteriormente la sicurezza del farmaco nel caso di uso prolungato.

Avvertenze
Negli anziani, la disponibilità dei dati è limitata, perciò il dosaggio deve essere adattato alla loro funzionalità renale ed epatica. La sicurezza e l’efficacia di pitolisant non sono state ancora definite nella popolazione di età compresa tra 0 e 18 anni².
Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con storia di disturbi psichiatrici quali ansia severa o depressione severa, ed anche in pazienti con epilessia, obesità, anoressia (sempre di grado severo) o con patologie associate alla ipersecrezione di acido gastrico².
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno fino a 21 giorni dopo l’interruzione di esso, tenendo in considerazione che il farmaco può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali².
Non è stato segnalato alcun effetto rebound durante gli studi clinici, tuttavia l’interruzione del trattamento deve essere monitorata².
Gli antidepressivi triciclici o tetraciclici possono compromettere l’efficacia del pitolisant, poiché mostrano attività antagonista verso il recettore H1 dell’istamina e possono annullare l’effetto dell’istamina endogena rilasciata nel cervello con il trattamento. Anche gli antistaminici (antagonisti del recettore H1) che attraversano la barriera ematoencefalica possono compromettere l’efficacia del farmaco².
Pitolisant altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari².

Modalità di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato da un medico con esperienza nella terapia dei disturbi del sonno.
- Settimana 1: dose iniziale di 9 mg (due compresse da 4,5 mg) al giorno.
- Settimana 2: la dose può essere aumentata a 18 mg (una compressa da 18 mg) al giorno o diminuita a 4,5 mg (una compressa da 4,5 mg) al giorno.
- Settimana 3: la dose può essere aumentata a 36 mg (due compresse da 18 mg) al giorno.
In qualsiasi momento la dose può essere diminuita (fino a 4,5 mg al giorno) o aumentata (fino a 36 mg al giorno) in base al giudizio del medico e alla risposta del paziente alla terapia. La dose totale giornaliera deve essere somministrata in una dose singola al mattino durante la colazione.

Dosaggio
Il farmaco deve essere utilizzato alla dose minima efficace, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente, secondo uno schema di aumento graduale della dose, senza superare 36 mg/die.

Costo
Prendendo a riferimento i dosaggi utilizzati nello studio di confronto con modafinil, 400mg/die, un mese di trattamento con modafinil costa 357€ rispetto a 660€ per un mese di trattamento con pitolisant a 18 mg al giorno. Si tratta comunque di calcoli approssimativi, perché la dose dei due farmaci può variare in base alla risposta del paziente.