FILO DIRETTO

Gentilissimo Direttore,
da svariati anni sono un “appassionato” lettore della rivista IsF ed in particolar modo della rubrica “La Bussola”, che a mio avviso rappresenta un faro di Informazione Indipendente in un mare magnum di informazione scientifica sempre meno attendibile, puntuale e qualificata.
Alla luce di quanto detto, mi sembra opportuno proporre talune osservazioni relative all’articolo su Ataluren apparso nella sezione "La Bussola" della rivista "Informazioni sui Farmaci" (Anno 41, n. 1, 2017) da Lei diretta.
L’Ataluren è il primo farmaco per la terapia dei pazienti con età pari o superiore ai 5 anni e deambulanti, con distrofia muscolare di Duchenne (DMD), dovuta a mutazione nonsenso nel gene della distrofina, che ha ottenuto dal Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) dell’European Medicines Agency (EMA) l’approvazione condizionata per la prima volta nel 2014. Le prove di efficacia a supporto di tale approvazione derivano da due trial randomizzati controllati verso placebo entrambi della durata di 48 settimane¹.
Il primo studio, denominato 007, era uno studio di fase 2b in cui l’esito primario era rappresentato dalla differenza in numero di metri percorsi in 6 minuti dopo 48 settimane1 di trattamento (mean 6-min walk distance 6MWD). Le differenze rispetto al gruppo placebo osservate nell’analisi intention to treat (ITT), predefinita nel protocollo, erano inferiori ai 30 metri e non statisticamente significative (si ricorda che una differenza di 30 metri è considerata come la minima differenza clinicamanete rilevante). In un'analisi post hoc condotta nella popolazione ITT corretta, la differenza tra Ataluren al dosaggio approvato 40 mg/Kg/die e placebo raggiungeva i 31,7 metri (95% confidence interval [CI] 5,1 to 58,3; adjusted p=0,0367). Desta senza dubbio preoccupazione la rilevanza scientifica e la correttezza metodologica di un'analisi posthoc.
Nel secondo RCT, denominato studio 020, esaminato dall’EMA nel 2016, il miglioramento nell’esito primario di efficacia, anche qui rappresentato dalla differenza nel 6MWD, era di 12,4 metri e non è risultato statisticamente significativo (p=0,0125).
Un'ulteriore criticità è la durata degli studi condotti, infatti utilizzando come end-point principale 6MWD in studi di durata inferiore alle 52 settimane, è più probabile rilevare delle differenze in pazienti che sono in una fase di rapido declino della malattia².
Occorre inoltre informare che otto esperti EMA hanno espresso una "divergent opinion", rispetto al CHMP, sostenendo la loro contrarietà al rinnovo dell’approvazione condizionata di Ataluren poiché hanno considerato il bilancio rischio/beneficio del farmaco negativo. A tal proposito risultano interessanti alcune affermazioni di varie agenzie del farmaco europee, l’agenzia del farmaco francese -Haute Autorité de Santé (HAS)- nel 2015 affermava che l’Ataluren fornisce un valore aggiunto clinico minore³ mentre nel 2016 Lo Scottish Medicines Consortium (SMC) non raccomandava l’uso di Ataluren⁴.
Volendo fornire un sintetico quadro dell’avanzamento degli studi in corso con Ataluren nella DMD, si è consultato il sito clinicaltrials.gov⁵ utilizzando come parole chiave per la ricerca Ataluren e distrofia muscolare di Duchenne. Allo stato attuale risultano inseriti nel database un totale di 13 studi dei quali: 3 terminati, 4 completati, 3 attivi ma che non hanno ancora pazienti reclutati, 2 che stanno reclutando pazienti ed uno studio che sta arruolando pazienti su invito. Per nessuno degli studi sono stati inseriti i risultati.
In attesa dei risultati dello studio - della durata totale di 36 mesi - richiesto da EMA per confermare efficacia e sicurezza di Ataluren, si evidenzia come tali informazioni saranno disponibili solo nel 2021...ben sette anni dopo la concessione della prima autorizzazione. Facendo rapidi conti, forse 4 anni e mezzo di troppo?
Senza voler entrare nel merito delle regole e meccanismi d’approvazione dei farmaci per le malattie rare, che hanno dato luogo troppo spesso ad un abuso di incentivi economici e deroghe scientifiche da parte delle Aziende Farmaceutiche⁶, va senz’altro segnalato un elevato costo della terapia con Ataluren, costo che per un trattamento di un anno va oltre i 300.000 euro.
L’assenza di trattamenti alternativi impone, quantomeno, di mettersi nei panni di coloro che sono affetti da malattie rare e più in generale da patologie con prognosi infauste, ma sorge altresì naturale, un interrogativo: perché le persone affette da malattia rara si devono “accontentare” di dover ricevere-avere a disposizione farmaci poco studiati o studiati male? (scarsa qualità metodologica degli studi non giustificata dalla condizione della patologia rara).
Ben vengano nuovi trattamenti, con un profilo rischio/beneficio favorevole, per patologie rare, ma allo stato attuale delle conoscenze, nel caso di specie permangono molti dubbi a fronte di poche certezze.