Attualmente per i pazienti affetti da crisi epilettiche parziali sono disponibili una decina di farmaci antiepilettici di dimostrata efficacia, da impiegare prima in monoterapia e poi in associazione nei casi di fallimento di una adeguata monoterapia¹ . Perampanel è il capostipite di una nuova classe di antiepilettici, gli antagonisti non competitivi dei recettori AMPA, autorizzato tramite procedura centralizzata europea² . Come per molti altri recenti antiepilettici, tale approvazione segue quella iniziale della Food and Drug Administration (FDA) che ne indica l’uso solo come terapia aggiuntiva contro crisi epilettiche parziali. Molti di essi tuttavia possono essere efficaci anche per altri tipi di crisi, anche in monoterapia¹ . Recentemente la Commissione per i medicinali per uso umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) dell’EMA ha adottato un parere positivo relativamente ad un ulteriore indicazione: trattamento aggiuntivo di crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in pazienti affetti da epilessia generalizzata idiopatica di età pari o superiore a 12 anni³ .

Proprietà farmacologiche
Il perampanel è un antagonista non competitivo dei recettori AMPA (α-amino-3-idrossi-5-metil-isoxazolone proprionato) sui neuroni postsinaptici. Tali recettori sono un sottotipo di recettori del glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale, coinvolto in numerosi disordini neurologici causati da una sovraeccitatazione neuronale, come l’epilessia, l’ischemia cerebrale e la malattia di Parkinson. In vitro il farmaco inibisce l’aumento indotto da AMPA dei livelli di calcio intracellulare; resta tuttavia da chiarire l’esatto meccanismo attraverso il quale esercita la sua azione antiepilettica nell’uomo^2,4,5 . Dopo somministrazione orale le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di perampanel vengono raggiunte in circa 0,5-2,5 ore a digiuno, tempo che viene prolungato di 2-3 ore a stomaco pieno. Il tempo allo stadio di equilibrio è di circa 2-3 settimane, ridotto a 5-7 giorni se usato in concomitanza con farmaci antiepilettici induttori enzimatici. È metabolizzato sia tramite ossidazione primaria (mediata dal CYP3A e probabilmente da altri enzimi del CYP) sia tramite glucuronidazione sequenziale, prima di essere eliminato prevalentemente con le feci (48%) e in misura minore con le urine (22%). L’emivita di eliminazione terminale media del perampanel è di circa 53-136 ore, emivita che si riduce a 25 ore se assunto in concomitanza con carbamazepina, antiepilettico induttore enzimatico² .

Efficacia clinica
Così come la FDA, anche l’EMA ha approvato il perampanel sulla base dei risultati di tre studi^6-8 randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su un totale di quasi 1500 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con crisi epilettiche parziali refrattarie. Gli studi hanno valutato efficacia, sicurezza e tollerabilità di una dose fissa di perampanel – 8 e 12 mg/die in due studi^6,7e 2, 4 e 8 mg/die nel terzo studio⁸ – somministrata come terapia adiuvante con 1-3 farmaci antiepilettici (circa il 50% dei pazienti era in trattamento concomitante con un antiepilettico induttore enzimatico - carbamazepina, fenitoina, oxcarbazepina - che riduceva significativamente le concentrazioni sieriche di perampanel). Il disegno dei tre studi era simile e comprendeva tre periodi: basale (6 settimane), di titolazione (6 settimane) e di mantenimento (13 settimane). I pazienti partecipanti a questi studi erano generalmente in trattamento con 2-3 farmaci antiepilettici prima dell’ingresso nello studio, avevano una durata media dell’epilessia di 21 anni e una frequenza mediana basale di circa 9-14 crisi in un periodo di 28 giorni. La proporzione di pazienti con una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi durante il periodo di mantenimento rispetto al basale (endpoint primario) è stata significativamente più alta nei pazienti trattati con perampanel alla dose di almeno 4mg: 14,7% nel gruppo placebo vs. 33,3% con 8mg (p=0,002), vs. 33,9% con 12mg (p<0,001) ⁷ ; 17,9% nel gruppo placebo vs. 28,5%con 4mg (p=0,0132), vs. 34,9% con 8mg (p=0,0003)⁸ . In questi studi non sono state rilevate differenze significative tra il gruppo placebo e quello trattato con 2mg, né tra quello trattato con 12mg rispetto alla dose di 8mg. La proporzione di pazienti senza crisi (endpoint secondario) è risultata significativamente più alta nei pazienti trattati con almeno 4mg rispetto al placebo: 2,2% con 8mg, 1,5% con 12mg vs. 0% con placebo⁶ ; 2,3% con 8mg, 5% con 12mg vs. 1,5% con placebo⁷ ; 1,9% con 2mg, 4,4% con 4mg, 4,8% con 8mg vs. 1,2% con placebo⁸ . In un’estensione in aperto dei tre studi in doppio cieco, le riduzioni della frequenza delle crisi si sono mantenute dopo un periodo mediano di 51 settimane⁹ . Tuttavia la mancanza di un confronto diretto rende difficile determinare il livello di efficacia rispetto agli altri farmaci antiepilettici già disponibili^5,10 .

Effetti indesiderati
Nel corso degli studi clinici, capogiri e sonnolenza sono stati osservati con una frequenza molto comune (≥10%) e più frequentemente hanno portato alla sospensione del trattamento con perampanel. Altri effetti avversi comuni (1-10%) sono stati: aggressività (più frequenti negli adolescenti rispetto agli adulti), rabbia, ansia, stati confusionali, atassia, disartria, irritabilità, diplopia, offuscamento visivo, vertigini. Queste reazioni sono risultate dose-dipendenti. Altri effetti avversi hanno compreso affaticamento, cadute (soprattutto nei pazienti anziani e correlati probabilmente non alla frequenza delle crisi epilettiche, ma all’insorgere di vertigini e sonnolenza), nausea e aumento ponderale^2,4,5,10 . Poiché ideazione e comportamento suicidari sono stati segnalati in pazienti trattati con antiepilettici in diverse indicazioni, anche per il perampanel un box warning raccomanda di monitorare i pazienti per la comparsa di reazioni avverse psichiatriche e comportamentali gravi o pericolose per la vita⁴ . Durante uno studio a lungo termine (circa 51 settimane), sono stati osservati disordini cardiaci⁹ , che richiedono ulteriori indagini. In studi su animali è stato osservato un ritardo di accrescimento, ma non è noto se anche gli adolescenti corrono lo stesso rischio¹¹ .

Avvertenze²
Gravidanza. Non è raccomandato (categoria C): in studi su animali sono stati osservati embriotossicità e aumento della mortalità perinatale; non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati nella donna in gravidanza⁴ . Popolazione pediatrica. Non ci sono dati disponibili. Anziani (≥65anni). Gli studi clinici condotti non hanno raggiunto una numerosità campionaria tale da confrontare efficacia e sicurezza di perampanel negli anziani rispetto ai soggetti più giovani. Pertanto negli anziani perampanel deve essere usato con cautela (tenendo conto delle potenziali interazioni farmacologiche nei pazienti in politrattamento)² e la fase di titolazione dovrebbe essere effettuata più lentamente⁴ . Compromissione renale. Se lieve, non è previsto alcun aggiustamento della dose. Se moderata o grave o in pazienti sottoposti ad emodialisi, il farmaco non è raccomandato^1,9 . Compromissione epatica. Se lieve o moderata, la fase di titolazione dovrebbe essere effettuata più lentamente (2mg ad intervalli di almeno di 2 settimane)⁴ e la dose massima/die dovrebbe essere rispettivamente di 6mg e 4mg (non superiore a 8 mg/die). Se grave, il farmaco non è raccomandato^2,4,5 .
Interazioni²
La clearance del perampanel può essere influenzata in modo significativo da antiepilettici induttori enzimatici: le concentrazioni sieriche di perampanel sono state ridotte del 67% in seguito a somministrazione concomitante di carbamazepina, del 50% con fenitoina od oxacarbazepina e del 20% con topiramato. I forti induttori del CYP3A, diversi dagli epilettici, dovrebbero essere evitati nei pazienti trattati con perampanel. I forti inibitori del CYP3A4 possono aumentare le concentrazioni sieriche e l’emivita di perampanel. Nonostante il suo profilo di interazione farmacologica non sia stato ancora completamente valutato, il perampanel non sembra essere un potente induttore o inibitore del citocromo P450¹⁰ . Tuttavia in studi clinici ha ridotto la clearance dell’oxacarbazepina del 26% e dei livelli di levonorgestrel del 40% quando utilizzato alla dose di 12mg/die; pertanto nelle donne in trattamento con perampanel è raccomandato l’uso di forme di contraccezione non ormonali^2,4 .

Dosaggio e Modalità di somministrazione²
Il perampanel è disponibile in compresse rivestite ai dosaggi di 2mg, 4mg, 6mg, 8mg, 10mg e 12mg. Si raccomanda l’assunzione di una dose singola al momento di coricarsi. La somministrazione del farmaco deve essere iniziata al dosaggio più basso di 2 mg (dose non considerata clinicamente efficace) e aumentata in accordo alla risposta e alla tollerabilità (con incrementi di 2 mg) fino ad un dosaggio massimo di 12mg. Il CHMP dell’EMA raccomanda l’uso del farmaco ad un dosaggio variabile tra 4 e 8 mg/die, riservando la dose di 12mg solo per i pazienti che tollerano gli 8mg, ma per i quali la risposta clinica risulta insufficiente^2,5 . I pazienti in trattamento concomitante con un antiepilettico induttore enzimatico possono necessitare di dosi più elevate, anche se non sono disponibili dati; è consigliato uno stretto monitoraggio in caso di introduzione o di sospensione di antiepilettici induttori enzimatici⁴ .

Costi
Il costo di un trattamento di 30 giorni con perampanel alla dose di 4, 6 o 8 mg/die, calcolato sul prezzo al pubblico è di 191€¹² .

Bibliografia
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Data di Redazione 09/2016