Evolocumab
Sei qui: Home Page / Area farmacista / Biblioteca / Informazioni sui farmaci / Consulta la Rivista / Anno 2015 / Numero 3 del 2015 / Evolocumab
Proprietà farmacologiche
L’evolocumab, il primo anticorpo monoclonale completamente umano per il trattamento dell'ipercolesterolemia, esercita la sua azione legandosi selettivamente alla proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) circolante impedendone il legame con i recettori epatici delle lipoproteine a bassa densità (LDLR). Fisiologicamente, grazie al legame delle LDL con recettori specifici presenti sugli epatociti, le lipoproteine a bassa densità vengono internalizzate nelle cellule epatiche e vanno incontro a degradazione lisosomiale, mentre il recettore viene ‘riciclato’, tornando a essere esposto in superficie. Quando al complesso LDL-recettore si lega anche la PCSK9, anche il recettore viene degradato e dunque non è più disponibile sulla superficie cellulare. Perciò, inibendo l’attività del PCSK9 si evita la degradazione del recettore delle LDL. L’aumentata presenza di recettori per le LDL sugli epatociti consente quindi una maggiore clearance di LDL dal torrente ematico. Si assiste inoltre ad una parallela riduzione dei livelli di apolipoproteina B (ApoB)1 . L’azione di evolocumab si manifesta rapidamente (14 giorni).
Efficacia clinica
L’efficacia di evolocumab è stata valutata verso placebo o verso ezetimibe in studi clinici di fase 2 e di fase 3 su diverse tipologie di pazienti:
• Ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista:
• In combinazione con le statine
• In soggetti intolleranti alle statine
• In monoterapia
• Ipercolesterolemia familiare omozigote.
Tutti gli studi di valutazione di efficacia e sicurezza di evolocumab rientrano nel programma PROFICIO (Program to Reduce LDL-C and Cardiovascular Outcomes Following Inhibition of PCSK9 In Different Populations) e prevedono complessivamente il reclutamento di circa 35.000 pazienti.
I risultati degli studi di fase II, che hanno coinvolto oltre 1.300 pazienti, sono stati combinati e hanno evidenziato una riduzione media percentuale di Colesterolo LDL (C-LDL) nei pazienti trattati con evolocumab rispetto a quelli randomizzati a placebo che va da -40.2% a -59.3%, in base ai diversi dosaggi testati. È stata inoltre osservata una riduzione in termini di ApoB, trigliceridi e lipoproteina (a) [Lp(a)] ed un aumento dei livelli di colesterolo HDL2 . In Tabella sono elencati gli studi di fase 3 che sono stati condotti sul farmaco con i risultati principali. La maggior parte dei trial sono stati condotti su un periodo di 12 settimane. Il primo studio a lungo termine su evolocumab è stato lo studio OSLER (Open-Label Study of Long-term Evaluation Against LDL-C) che ha valutato l’efficacia del farmaco in oltre 1000 pazienti con ipercolesterolemia che avevano completato uno qualsiasi degli studi di Fase 2. I pazienti sono stati randomizzati in aperto ad evolocumab in aggiunta alla terapia standard o alla sola terapia standard, a prescindere dal braccio di trattamento degli studi da cui provenivano. Al termine delle 52 settimane di trattamento, evolocumab determinava, in soggetti che avevano assunto evolocumab per la prima volta, una riduzione media dei livelli di C-LDL del 52.3%, e in coloro che avevano assunto il farmaco anche negli studi precedenti, una ulteriore riduzione media (riduzione del 50.4% ottenuta con evolocumab al termine degli studi precedenti e del 52.1% al termine delle 52 settimane) confermando l’efficacia a lungo termine del farmaco3 .
I risultati sono stati successivamente confermati anche dallo studio DESCARTES (Durable Effect of PCSK9 Antibody Compared with Placebo Study) il cui obiettivo principale era quello di valutare l’efficacia del trattamento di 1 anno di evolocumab 420 mg ogni 4 settimane verso placebo nella riduzione percentuale dei livelli di C-LDL in pazienti con ipercolesterolemia. Lo studio ha evidenziato una riduzione del parametro di efficacia del 57%4 , riduzione consistente anche con i risultati degli studi con follow-up di 12 settimane.
Con lo stesso disegno di studio dello studio OSLER è stato inoltre condotto lo studio OSLER-2 includendo i pazienti che avevano partecipato ad uno degli studi di fase 3 (MENDEL-2, LAPLACE-2, GAUSS-2, RUTHER-FORD-2, DESCARTES, THOMAS-1, THOMAS-2). Complessivamente, nei 2 studi OSLER sono stati reclutati 4,465 pazienti; rispetto alla terapia standard, evolocumab ha determinato una riduzione del 61% dei livelli di C-LDL dopo una mediana di follow-up di 11 mesi. Evolocumab ha ridotto inoltre i livelli di colesterolo totale del 36%, dei trigliceridi del 12.6%, di ApoB del 47.3% e di Lp(a) del 25.5%, ed ha incrementato quelli di C-HDL del 7,0%, rispetto alla terapia standard5 . I regimi con somministrazione sottocutanea di 140 mg ogni 2 settimane e 420 mg una volta al mese sono risultati equivalenti in termini di abbassamento medio del C-LDL.
È stata recentemente pubblicata una metanalisi di 12 studi di fase II e III per la valutazione dell’efficacia e sicurezza di evolocumab. Il trattamento di 12 settimane di evolocumab, a tutti i dosaggi testati, ha ridotto in modo significativo i livelli di C-LDL; in particolare, la riduzione più evidente è stata ottenuta con i dosaggi di 420 mg una volta al mese e 140 mg ogni due settimane (riduzione media di -54.6% e -60.4% verso placebo, rispettivamente). In termini assoluti i due diversi dosaggi hanno ridotto rispettivamente di 78.9 mg/dL e 81.6 ,g/dL i livelli di C-LDL. Se confrontato ad ezetimibe, evolocumab ha ridotto i livelli di C-LDL del 36.3% al dosaggio di 420 mg una volta al mese e di 38.2% al dosaggio di 140 mg ogni due settimane. Si assiste inoltre ad un incremento dei livelli di C-HDL nei due diversi dosaggi del 7.6% e 6.9% se confrontato a placebo e del 6.4% e 7.2% se paragonato ad ezetimibe. Risultano inoltre migliorati tutti gli altri parametri lipidici misurati (Colesterolo totale, colesterolo VLDL, ApoB, Lp(a), trigliceridi)6 .
Se le riduzioni dei parametri lipidici si traducano in una riduzione degli eventi cardiovascolari, si potrà valutare solo nei prossimi anni alla conclusione degli studi sul farmaco a lungo termine (vedi Tabella). Lo studio FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk)7 valuterà, infatti, se il trattamento con evolocumab riduce, rispetto al placebo, gli eventi cardiovascolari ricorrenti (endpoint combinato costituito da mortalità cardiovascolare, infarto del miocardio, ospedalizzazione per angina instabile, ictus, o rivascolarizzazione coronarica) in circa 27,500 pazienti ad alto rischio cardiovascolare in terapia con statine. Una prima valutazione dell’efficacia del farmaco a livello cardiovascolare è stata fornita dai risultati degli studi OSLER-2. Quando gli eventi cardiovascolari vengono combinati insieme in un endpoint composito, i pazienti in trattamento con evolocumab hanno un rischio minore di evento cardiovascolare rispetto ai pazienti in terapia standard (HR=0.47; IC 95% 0.28-0.78)5 . L’analisi tuttavia non è priva di limiti che ne inficiano la validità. In primo luogo la valutazione era solo esplorativa e basata ancora su un numero limitato di eventi (60 eventi complessivi).
L’evento più frequente è risultato essere la rivascolarizzazione coronarica che probabilmente risente maggiormente del disegno in aperto dello studio stesso. Inoltre gli studi OSLER coinvolgevano pazienti che, nei precedenti studi con evolocumab non avevano avuto eventi avversi che determinavano l’interruzione di trattamento.
Il farmaco è stato anche studiato nell’ipercolesterolemia familiare omozigote, una condizione genetica rara ma estremamente severa che si presenta nell’adolescenza, caratterizzata da una sostanziale riduzione della funzionalità dei recettori delle LDL che determina elevati livelli di C-LDL e un rischio elevato di patologie cardiovascolari e morte prematura. Solitamente la risposta alle terapie convenzionali è modesta e spesso si ricorre alla LDL-aferesi. Lo studio TESLA (Trial Evaluating PCSK9 Antibody in Subjects With LDL Receptor Abnormalities) è uno studio clinico randomizzato in doppio-cieco con placebo condotto su 49 soggetti con età superiore ai 12 anni che ha testato l’efficacia di evolocumab 420 mg ogni 4 settimane8 ). Il trattamento con evolocumab ha determinato una riduzione dei livelli di C-LDL del 30.9% rispetto al placebo, partendo da livelli medi di 275 mg/dL. La risposta al farmaco dipende tuttavia dalla presenza di una residua espressione del recettore delle LDL. Anche in questo caso si dovranno attendere i risultati dello studio TAUSSIG (Trial Assessing Long Term Use of PCSK9 Inhibition in Subjects with Genetic LDL Disorders)9 per verificare l’effettiva efficacia e sicurezza del farmaco in questa popolazione.
Effetti indesiderati
Evolocumab, in tutti gli studi in cui è stato testato, ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello del gruppo di controllo. Le reazioni avverse più frequenti durante gli studi registrativi sono state nasofaringite (4,8%), infezioni delle vie aeree superiori (3,2%), mal di schiena (3,1%), artralgia (2,2%), influenza (2,3%) e nausea (2,1%)1 .
Nello studio DESCARTES l’incidenza di eventi avversi ed eventi avversi seri era simile nei gruppi in trattamento con evolocumab o placebo (5,5% vs 4,3%, rispettivamente), e la percentuale di soggetti che interrompevano il trattamento a causa degli eventi avversi era pari al 2,2% (rispetto all’1% dei pazienti trattati con placebo).
L’aumento dei livelli di creatinchinasi e di transaminasi sono stati evidenziati nell’1.2% e nello 0.8% dei pazienti in trattamento con evolocumab (verso lo 0,3% e 1.0% dei trattati con placebo).
Anche nei soggetti che avevano raggiunto livelli estremamente bassi di C-LDL (<40 mg/dL) il tasso di eventi era simile a quello dei pazienti con livelli di LDL superiori, compreso gli eventi avversi di tipo neurocognitivo, che potrebbero essere associati a livelli molto bassi di C-LDL. Tali effetti continueranno tuttavia ad essere monitorati negli studi in corso. Anche nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote le reazioni avverse più comuni sono state nasofaringite, mal di testa ed influenza.
Avvertenze
Il farmaco non è stato testato in pazienti con compromis-sione epatica o renale grave (definita come eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 e come classe Child-Pugh C, rispettivamente); deve pertanto essere usato con cautela in tali soggetti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, mentre è necessario un attento monitoraggio nei soggetti con compromissione epatica moderata, in quanto si potrebbe osservare una riduzione dell’esposizione totale al farmaco che ne determina una diminuzione dell’effetto farmacologico. Gli effetti del farmaco nella popolazione anziana sono ancora poco noti (solo il 4% dei pazienti inclusi negli studi aveva un’età superiore ai 75 anni) anche se non sono state osservate al momento sostanziali differenze in termini di efficacia e sicurezza rispetto ai pazienti più giovani.
Modalità di somministrazione
Evolocumab è somministrato tramite iniezione sottocutanea in penna pre-riempita. La dose di 420 mg una volta al mese deve essere somministrata utilizzando tre penne pre-riempite, iniettate consecutivamente entro un periodo di 30 minuti.
Costi
Il costo mensile di trattamento con 1 penna da 140 mg ogni due settimane è di € 1272,48 o 1908,72 se si opta per la somministrazione mensile di 3 fiale. Si tratta di costi talmente alti da rendere superfluo qualsiasi confronto con le attuali terapie.
