La fibrosi cistica
La fibrosi cistica (FC) è una grave malattia genetica cronica di cui sono note le complicanze¹. E’ caratterizzata da alterazioni della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator; regolatore della conduttanza transmembrana della FC), un canale anionico responsabile del trasporto degli ioni cloruro e bicarbonato attraverso la membrana. La presenza di mutazioni sul gene che codifica per questa proteina canale, porta alla produzione e all’accumulo di muco denso nei polmoni e ad alterazioni della funzionalità pancreatica e digestiva.²

Proprietà farmacologiche
L’interesse di questo farmaco è dovuto al fatto che si tratta della prima terapia che ha come oggetto un target molecolare genetico. Ivacaftor infatti è un potenziatore della proteina CFTR che in vitro si è dimostrato in grado di aumentare il trasporto di ioni cloruro attraverso i canali CFTR. E’ stato autorizzato inizialmente dalla FDA e successivamente, con procedura centralizzata, dall’EMA⁴ .

L’esatto meccanismo che induce ivacaftor a potenziare l’attività di gating delle forme normali e di alcune forme mutanti di CFTR non è stato completamente chiarito. Il farmaco è efficace solo in pazienti con mutazioni di gating (di classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R. Le concentrazioni plasmatiche di Ivacaftor allo steady-state vengono raggiunte entro 3-5 giorni. Il cibo ad alto contenuto di grassi ne aumenta la biodisponibilità di 2,5-4 volte, per cui se ne raccomanda l’assunzione insieme a cibi grassi. Il legame dell’ivacaftor alle proteine plasmatiche è di circa il 99%. È metabolizzato principalmente a livello epatico (CYP3A4 e CYP3A5), prima di essere eliminato con le feci (87,8%). L’emivita di eliminazione terminale media dell’ivacaftor (e del suo metabolita attivo) è di circa 12 ore.

Efficacia clinica
Fino ad ora il trattamento della fibrosi cistica era esclusivamente sintomatico e consisteva nel posizionamento di un drenaggio bronchiale, nella somministrazione di antibiotici per le infezioni respi-ratorie, negli esami per valutare la funzionalità del pancreas, nella somministrazione di vitamine e integratori energetici per i problemi digestivi e nutrizionali¹con un’età media di sopravvivenza oltre i 35 anni e un'età attesa di vita di 40 anni.^1-3

Pazienti con mutazione di gating (di classe III) G551D
Sono stati condotti due studi di fase 3, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 48 settimane: lo studio STRIVE⁵ su 161 pazienti di età ≥12 anni (età media: 26 anni; range: 12-53 anni), mentre lo studio ENVISION⁶ su 52 pazienti pediatrici, di età compresa tra 6 e 11 anni (età media: 9 anni). In entrambi gli studi i pazienti, con mutazione G551D nel gene CFTR in almeno un allele, hanno ricevuto Ivacaftor 150 mg o placebo ogni 12 ore, con cibi contenenti grassi, per 48 settimane in aggiunta alle terapie per la FC già prescritte.
Per entrambi gli studi la variazione assoluta di FEV₁ (volume espiratorio forzato in un secondo) alla settimana 24 rispetto al baseline (endpoint primario surrogato) è risultata superiore nel gruppo trattato con ivacaftor rispetto al gruppo placebo, con differenze statisticamente significative: +12,6% vs. +0,1% nello studio ENVISION, +10,4% vs. -0,2% nello studio STRIVE. Tale risultato si è mantenuto anche a 48 settimane, sia nello studio pediatrico sia in quello degli adolescenti/adulti. Per quanto riguarda gli endpoint secondari, nello studio STRIVE il rischio relativo di esacerbazione polmonare nel gruppo trattato con ivacaftor era circa la metà rispetto al gruppo placebo, sia a 24 settimane (Hazard Ratio 0,40; p=0,0016) sia a 48 settimane (HR 0,46; p=0,0012). Nello specifico a 48 settimane sono state osservate 47 esacerbazioni in 28 pazienti trattati con ivacaftor vs. 99 esacerbazioni in 44 pazienti del gruppo placebo. Tuttavia non sono state registrate differenze statisticamente significative tra i due gruppi in termini di esacerbazioni che hanno richiesto ospedalizzazione o somministrazione endovenosa di antibiotici. Nello studio ENVISION non è stato possibile calcolare tale endpoint in quanto le esacerbazioni polmonari sono state osservate in un numero troppo limitato di pazienti pediatrici. In entrambi gli studi i pazienti trattati con ivacaftor hanno preso più peso rispetto a quelli del gruppo placebo: l’incremento di peso è risultato statisticamente significativo sia a 24 settimane (studio STRIVE: 2,8; intervallo di confidenza 95% 1,8;3,7; p<0,0001; studio ENVISION: 1,9; IC95% 0,9;2,9; p=0,0004) sia a 48 settimane (studio STRIVE: 2,7; IC95% 1,3;4,1; p<0,0001; studio ENVISION: 2,8; IC95% 1,3;4,2; p=0,0002). In accordo al Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R), che prevede una versione per adolescenti/adulti e una per bambini, la qualità di vita relativa ai sintomi respiratori della FC è migliorata solo nei pazienti adolescenti/adulti sia dopo 24 settimane (differenza gruppo ivacaftor vs. gruppo placebo: 8,1; IC95% 4,7;11,4; p<0,0001) sia dopo 48 settimane (differenza 8,6; IC95% 53;11,9; p<0,0001), ma non nei bambini dello studio ENVISION.

Lo studio PERSIST⁷, uno studio non-comparativo di estensione dei precedenti, ha incluso 48 dei 52 bambini provenienti dallo studio ENVISION (26 trattati con ivacaftor) e 144/161 adolescenti/adulti provenienti dallo studio STRIVE (77 trattati con ivacaftor). Tutti i pazienti hanno ricevuto ivacaftor 150 mg ogni 12 ore per 96 settimane. L’effetto sul FEV₁ osservato negli studi STRIVE e ENVISION è stato mantenuto nei pazienti già trattati con ivacaftor: alla settimana 144 la variazione assoluta era di +9,4% negli adolescenti/adulti e +10,3% nei bambini 6-12 anni. Per i pazienti provenienti dal gruppo placebo (che hanno iniziato il trattamento durante la fase di estensione), solo per gli adolescenti/adulti la variazione assoluta del FEV₁ dopo 96 settimane di trattamento è risultata sovrapponibile a quella dei pazienti già trattati con ivacaftor.
Durante le prime 48 settimane di trattamento dello studio PERSIST, le esacerbazioni polmonari sono risultate più frequenti e di più lunga durata nei pazienti già trattati con ivacaftor rispetto a quelli provenienti dal gruppo placebo: 38 pazienti adolescenti/adulti del gruppo ivacaftor hanno avuto 64 esacerbazioni polmonari della durata media di 19,8 giorni vs. 25 pazienti provenienti dal gruppo placebo che ne hanno avute 41 della durata media di 11,6 giorni.⁷ Tuttavia tale differenza fornisce una debole evidenza e non può dimostrare se tale differenza sia dovuta alla storia naturale della malattia o alla possibile riduzione dell’effetto dell’ivacaftor.³ L’incremento di peso osservato nei pazienti trattati con ivacaftor nello studio STRIVE persiste anche nello studio di estensione e diventa più pronunciato nei bambini provenienti dallo studio ENVISION.⁷

Pazienti con mutazione di gating (di classe III) non-G551D: G1244E, G1349D, G178R, G551S,S1251N, S1255P, S549N o S549R
Nello studio KONNECTION⁸ sono state valutate efficacia e sicurezza di ivacaftor in 39 pazienti, con età ≥ 6 anni (età media 23 anni), affetti da FC e con una mutazione di gating non-G551D. Nella I parte dello studio, crossover di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata complessiva di 20 settimane (8 di trattamento, 4 di washout, 8 di trattamento), i pazienti hanno ricevuto ivacaftor 150 mg o placebo, ogni 12 ore. Nella II parte dello studio, di estensione in aperto e della durata di 16 settimane, tutti i 36 pazienti partecipanti hanno ricevuto ivacaftor. Dopo 8 settimane di trattamento con ivacaftor sono stati registrati un miglioramento della variazione di FEV ₁ (endpoint primario) (+7,5% nel periodo di trattamento con ivacaftor vs. -3,2% con placebo; differenza 10,7%; IC5% 7,3;14,1; p<0,0001), di quella del BMI, della concentrazione di ioni cloruro nel sudore e del punteggio CFQ-R. Tali risultati sono stati mantenuti anche a 24 settimane. Tuttavia si sottolinea la difficoltà di generalizzare tali risultati che si riferiscono ad un piccolo campione di pazienti con differenti mutazioni di gating.

Pazienti con mutazione F508del
Uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli della durata di 16 settimane su ivacaftor (150 mg ogni 12 ore), e’ stato condotto in 140 pazienti con FC, di età ≥12 anni, omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR.⁹ La variazione assoluta media, dal basale alla settimana 16, del FEV₁ (endpoint primario) era di +1,5 punti percentuali nel gruppo ivacaftor e di -0,2 punti percentuali nel gruppo placebo, con una differenza tra i trattamenti pari a +1,7 punti percentuali (IC95% -0,6;+4,1), non statisticamente significativa (p = 0,15). Tali risultati suggeriscono che ivacaftor non sia un approccio terapeutico efficace per i pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR.

Effetti indesiderati⁴
I dati sugli effetti indesiderati dell’ivacaftor sono stati ottenuti principalmente dagli studi descritti in precedenza. In tali studi non sono stati osservati decessi. Reazioni delle vie respiratorie superiori (compresi infezione delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, eritema faringeo, dolore orofaringeo, rinite, congestione dei seni nasali e nasofaringite) sono risultate maggiori nel gruppo ivacaftor (63,3%) rispetto al gruppo placebo (50,0%), così come presenza di batteri nell’espettorato (7,3% vs. 3,8%), cefalea (23,9% vs. 16,3%) e capogiri (9,2% vs. 1,0%). Sono stati segnalati casi di aumento delle transaminasi, anche di 5-8 volte i valori normali. Poiché l’epatotossicità è stata osservata anche in studi su animali, durante il trattamento con ivacaftor è importante monitorare con attenzione la funzionalità epatica. Nello specifico si raccomanda di eseguire i test della funzione epatica prima di iniziare il trattamento con ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Evidenze di cataratta sono state osservate durante studi preclinici condotti su giovani ratti trattati con ivacaftor. Non sono stati registrati casi durante gli studi clinici; tuttavia in assenza di una valutazione a lungo termine, non possono essere esclusi.

Avvertenze⁴

Gravidanza e allattamento. L’ivacaftor è classificato nella categoria B per l’impiego in gravidanza (studi su animali non hanno dimostrato un rischio fetale; tuttavia non sono disponibili dati relativi alle donne in gravidanza).
Popolazione  pediatrica. Attualmente  sicurezza  ed  efficacia di ivacaftor nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite.
Anziani.  Sicurezza  ed  efficacia  di  ivacaftor  in  pazienti di età ≥65 non sono state stabilite (l’aspettativa di vita nei pazienti con FC è di circa 40 anni).
Compromissione  renale.  Se  lieve  o  moderata,  non  è necessario  alcun  aggiustamento  della  dose;  se  grave (clearance  della  creatinina  <30  ml/min)  o  malattia  renale allo stadio terminale, il farmaco deve essere usato con cautela.
Compromissione epatica. Se lieve (Child-Pugh Classe A), non è richiesto alcun aggiustamento della dose; se moderata  (Child-Pugh  Classe  B),  si  raccomanda  un dosaggio  ridotto  (150  mg/die);  se  grave,  non  ci  sono evidenze  disponibili,  pertanto  non  è  raccomandato  a  meno che i benefici non superino i rischi. In tale caso, la dose iniziale deve essere 150 mg a giorni alterni.

Interazioni⁴
Poiché l’ivacaftor è metabolizzato principalmente nel fegato dal citocromo P450 (isoenzimi CYP3A4 e CYP3A5), la co-somministrazione con un inibitore del CYP3A (inclusi succo di pompelmo e arance amare) potrebbe aumentare le concentrazioni di ivacaftor e di conseguenza la sua tossicità; si raccomanda di ridurne il dosaggio (se inibitori moderati, 150 mg/die; se inibitori forti,150 mg 2 volte a settimana). La co-somministrazione con induttori del CYP3A è invece sconsigliata perché potrebbero ridurre l’efficacia dell’ivacaftor.

Dosaggio e modalità di somministrazione⁴
La dose raccomandata è di 150 mg ogni 12 ore (300 mg/die). Il farmaco dovrebbe essere assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi, che ne aumenta di 2,5-4 volte l’assorbimento.
Il dosaggio dovrebbe essere ridotto a:
• 150 mg/die, in caso di somministrazione concomitante con inibitori moderati del CYP3A e nei pazienti con insufficienza epatica moderata;
• 150 mg 2 volte a settimana, in caso di somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A e, se necessario, nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Costi
In Italia il costo di un trattamento di un anno con 300 mg/die (150 mg 2 volte/die) di ivacaftor è di circa 236.102,00€.

Bibliografia
1. Orphanet. Il portale delle malattie rare e dei farmaci orfani. Fibrosi cistica. Disponibile sul sitohttp://www.orpha.net (ultimo accesso: 18 nov 2015)
2. Ivacaftor (Kalydeco) for Cystic Fibrosis. Med Lett Drugs Ther. 2012 Apr 16;54(1388):29-30
3. Ivacaftor. Uncertain harm-benefit balance. Prescrire International 2013 ; 22 (142) : 229-232
4. Kalydeco. CHMP assessment report. Procedure No. EMEA/H/C/002494/II/0009. 26 June 2014.EMA/523198/2014. Disponibile sul sito http://www.ema.europa.eu (ultimo accesso: 04 nov 2015)
5. Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med. 2011 Nov 3;365(18):1663-72
6. Davies JC, Wainwright CE, Canny GJ et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients aged 6 to 11 years with cystic fibrosis with a G551D mutation. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Jun 1;187(11):1219-25
7. McKone EF, Borowitz D, Drevinek P et al. Long-term safety and efficacy of ivacaftor in patients with cystic fibrosis who have the Gly551Asp-CFTR mutation: a phase 3, open-label extension study (PERSIST). Lancet Respir Med. 2014 Nov;2(11):902-10
8. De Boeck K, Munck A, Walker S et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients with cystic fibrosis and a non-G551D gating mutation. J Cyst Fibros. 2014 Dec;13(6):674-80.
9. Flume PA, Liou TG, Borowitz DS et al. Ivacaftor in subjects with cystic fibrosis who are homozygous for the F508del-CFTR mutation. Chest. 2012 Sep;142(3):718-24.
10. Summary of opinion (post authorisation). 24 September 2015. EMA/CHMP/619312/2015. Disponibile sul sito http://www.ema.europa.eu (ultimo accesso: 04 nov 2015)

Data di Redazione 9/2015