Indicazioni autorizzate: Trattamento dell’obesità (pazienti obesi con un indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2, limite abbassato a 28 kg/m2, se vi sono fattori di rischio associati) in associazione ad una dieta moderatamente ipocalorica. Il trattamento deve essere iniziato solo quando la sola dieta abbia precedentemente prodotto una perdita di peso di almeno 2,5 kg in un periodo di 4 settimane consecutive; il trattamento con orlistat deve essere interrotto dopo 12 settimane qualora il paziente non sia stato in grado di perdere almeno il 5% del peso registrato all'inizio della terapia col farmaco.
Proprietà farmacologiche
Derivato sintetico della lipstatina (prodotto naturale dello Streptomyces toxytricini), l’orlistat inibisce irreversibilmente le lipasi gastriche e pancreatiche, gli enzimi che idrolizzano i grassi introdotti con la dieta in acidi grassi liberi e in monoacilgliceroli assorbibili. Il blocco di questi enzimi si traduce in una ridotta digestione dei trigliceridi alimentari, in una diminuzione della solubilità e dell’assorbimento del colesterolo e delle vitamine liposolubili. Complessivamente, l’assorbimento dei grassi viene ridotto del 30% circa. Con una alimentazione "normale" da 2.000 calorie al giorno, che contenga all’incirca il 30% di grassi come quota calorica, si ottiene una eliminazione fecale dell’ordine di 20g di grassi (il che equivale a una minore introduzione di 180 kilocalorie al giorno!).
L’assorbimento è praticamente trascurabile e l’azione del farmaco viene esercitata esclusivamente a livello intestinale.
Efficacia clinica
L’orlistat, con il suo particolare meccanismo d’azione, è stato oggetto di grandi aspettative collocandosi in un ambito terapeutico privo di alternative sicure per un trattamento a lungo termine dell'obesità. [Limitatamente al trattamento della bulimia, è autorizzata la fluoxetina (es. Prozac), inibitore del reuptake della serotonina (SSRI), importante mediatore dei processi che regolano la fame e il peso corporeo].
Gli studi clinici condotti verso placebo, tutti randomizzati e in doppio cieco hanno avuto una durata compresa fra 1 e 2 anni ed hanno arruolato pazienti con indice di massa corporea (IMC=peso corporeo in kg/l’altezza al quadrato espressa in m2) compreso fra 28 e 47 kg/m2 selezionati dopo un periodo di 4-5 settimane di sola dieta volto a verificare la loro motivazione e l’adesione al protocollo. Complessivamente, dopo un anno di trattamento, l’orlistat, associato ad una dieta moderatamente ipocalorica (meno di 1500 cal/die), ha prodotto un calo ponderale medio di circa 3,5 kg in più rispetto a quanto ottenuto col placebo. La percentuale di pazienti che hanno perso almeno il 10% del loro peso iniziale è stata del 20,2% nel gruppo trattato e del 8,3% nel gruppo placebo. Negli studi della durata di due anni, nel corso del secondo anno, passando da una dieta ipocalorica ad una eucalorica, il trattamento con orlistat non è stato in grado di evitare l’aumento di peso. Non è stato osservato alcun effetto specifico sui fattori di rischio collegati all’obesità. L’efficacia del farmaco in pazienti resistenti alle misure dietetiche non è stata dimostrata; va perciò evitata la tentazione di utilizzare il farmaco come alternativa alla dieta.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati si manifestano soprattutto a livello intestinale, con una incidenza direttamente proporzionale alla dose assunta. Quelli riportati con maggior frequenza sono stati perdite oleose dall’ano (26,6% vs 1,3% del placebo), flatulenza con espulsione di gas (23,9% vs 1,4%), bisogno impellente di defecare (22,1% vs 6,7%). Inoltre possono comparire diarrea, dolore addominale, emissione di feci molli, nausea, vomito, incontinenza fecale. Tali disturbi compaiono soprattutto all’inizio del trattamento e si risolvono spontaneamente alla sua sospensione. In due studi di lunga durata (2 anni) nel corso del 2° anno la loro frequenza si è molto ridotta. Un regime dietetico a basso contenuto lipidico aumenta la tollerabilità del farmaco. L’incidenza di interruzione del trattamento per la comparsa di effetti indesiderati è risultata maggiore fra i pazienti che assumevano orlistat rispetto a quelli trattati col placebo; il contrario è accaduto per la mancanza di efficacia. La riduzione dell’assorbimento delle vitamine liposolubili (D,E,K) e di beta-carotene in alcuni pazienti ha richiesto la somministrazione di supplementi vitaminici e va tenuta presente soprattutto in quei soggetti che hanno abitudini alimentari scorrette. Qualora si ritenga di dover integrare la dieta, i supplementi devono essere assunti a distanza di almeno due ore dall’orlistat. Nel corso degli studi sono stati evidenziati 12 casi di cancro al seno nelle donne trattate con orlistat e due soli casi in quelle trattate con placebo; nessun meccanismo conosciuto è in grado di spiegare questo dato e nessun effetto cancerogeno è emerso negli studi sugli animali. E’ stata avanzata l’ipotesi che il tumore fosse già presente in alcune donne prima dell’inizio del trattamento e che il riscontro di questi casi sia stato casuale. Il follow-up di circa 8000 donne non ha evidenziato alcun incremento nell'nicidenza di carcinoma mammario nelle donne che avevano assunto orlistat.
Controindicazioni e interazioni
L’orlistat è controindicato nei pazienti con sindrome da malassorbimento cronico e colestasi, nonché nelle donne che allattano. E’ sconsigliato in gravidanza e in età pediatrica. Assunto assieme ai farmaci ipolipemizzanti ne può aumentare l’effetto ipocolesterolemizzante. Il foglietto illustrativo segnala una possibile interferenza col warfarin, senza indicarne l’entità e la natura, e raccomanda di controllare i parametri di coagulazione.
Dosaggio e modalità di somministrazione
Il dosaggio è di 120 mg x 3/die da assumere in concomitanza con i pasti (immediatamente prima, durante o entro 1 ora dal pasto). Se si salta un pasto o il pasto non contiene grassi, il farmaco non deve essere assunto. Non sono necessari aggiustamenti posologici in caso di insufficienza epatica o renale. Il trattamento deve essere sospeso dopo 12 settimane se il paziente non è riuscito a perdere almeno il 5% del suo peso iniziale. Non ci sono dati per trattamenti protratti oltre i due anni.
Costo
L’impegno economico che il paziente deve affrontare non è trascurabile. Un anno di trattamento con orlistat costa circa 1272,42 euro.
L’orlistat è un inibitore delle lipasi intestinali che riduce del 30% circa l’assorbimento dei grassi. Le aspettative che si sono create per l’arrivo di questo nuovo "dimagrante" non risultano commisurate alla sua reale importanza in un programma di dimagrimento protratto nel tempo. L’orlistat infatti:
- non è in grado di evitare l’aumento di peso in assenza di una adeguata dieta ipocalorica;
- non ne è dimostrata l’efficacia in pazienti resistenti alle misure dietetiche;
- non influenza positivamente i fattori di rischio legati all’obesità.
L’efficacia dimagrante è quindi alquanto modesta a fronte di effetti indesiderati, numerosi e fastidiosi (anche se tendenti a ridursi nel corso del trattamento), e di un profilo di sicurezza a lungo termine poco conosciuto. Il costo è rilevante. I farmaci hanno un ruolo del tutto limitato nel trattamento dell’obesità che è una patologia complessa in cui occorre invece indirizzare ogni sforzo nel modificare le abitudini di vita del paziente con un regime duraturo di restrizione calorica, ed un aumento dell’attività fisica, associati ad un eventuale supporto psicologico.
Bibliografia
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