La nausea è uno dei sintomi più frequenti nelle prime settimane di gravidanza; interessa 3 donne su 4 e tende a scomparire verso il 3°-5° mese. Nel 50% circa dei casi è accompagnata da episodi più o meno frequenti di vomito. Definita spesso "mattutina", in realtà, nella maggior parte delle gestanti la nausea si manifesta anche in altri momenti della giornata. L'iperemesi gravidica (0,3-2% delle gestanti) ne rappresenta la forma più grave ed è caratterizzata da sintomi persistenti che, se non corretti per tempo, possono dar luogo a complicanze (disidratazione, chetosi, alterazioni idroelettrolitiche). Le cause non sono note, ma probabilmente vanno individuate nell'aumento dei livelli plasmatici di gonadotropina corionica umana, estrogeni e progesterone. In genere, semplici accorgimenti di natura alimentare (mangiare poco e spesso; preferire cibi solidi ad elevato contenuto di zuccheri e poveri di grassi; bere a piccoli sorsi, evitando le bevande gasate) migliorano e/o risolvono il problema. Quando queste misure dietetiche non risultano sufficienti e la nausea risulta particolarmente disturbante può essere necessario ricorrere al trattamento farmacologico. La previsione d'impiego di un farmaco in una condizione così "delicata" come la gravidanza, scontata l'efficacia, impone risposte certe alla domanda: è sicuro? Le difficoltà di valutazione
Il primo trimestre di gravidanza è il periodo in cui avviene l'organogenesi ed è quello più a rischio per il nascituro. Le informazioni sugli effetti teratogeni/embriotossici di un farmaco non sono, però, sempre note per due ragioni fondamentali:
gli effetti embrio- e fetotossici vengono studiati nell'animale, ma per le differenze tra le specie, i risultati sono trasferibili solo parzialmente all'uomo;
per motivi etici, gli studi randomizzati controllati volti a stabilire l'efficacia di un farmaco nell'uomo, escludono quasi per definizione le donne in gravidanza (la vicenda della talidomide rimane sempre una specie di tabù inviolabile).
Gli unici dati disponibili riguardanti la sicurezza dei farmaci in gravidanza provengono, di fatto, da serie di casi e dastudi di coorte. E' comunque accettato dalla comunità scientifica che, in assenza di un danno osservato allo sviluppo embrio-fetale o in presenza di difetti congeniti ricompresi nel range di incidenza del rischio atteso (2-3%), il farmaco può essere ritenuto sicuro. Le evidenze
Numerosi case reports e gli studi di coorte, retrospettivi e prospettici, disegnati con l'obiettivo di valutare la sicurezza della metoclopramide durante il primo trimestre di gravidanza non hanno evidenziato effetti dannosi sullo sviluppo embrio-fetale. La Tabella riassume i risultati degli studi sin qui condotti:
Le evidenze
Tipo di fonte
Autore/data
Conclusioni
Segnalazioni di casi
Milo et al (1989)
Guikontes et al (1992)
Tincello e Johnstone (1996)
Shenhav et al (1997)
4 nati sani esposti nelle ultime settimane del 1° trimestre
Studi di coorte senza controlli
Notter e Theoleyre (1967) (citato da Onnis 1983)
18 esposti nel 1° trimestre e 9 nel 2°; non segnalati effetti teratogeni o embrio-fetotossici
Migliavacca et al (1968) (citato da Onnis 1983)
70 esposti nel 1° trimestre e 20 nel 2°-3°; non segnalati effetti teratogeni o embrio-fetotossici
Catizone e Romano (1968) (citato da Onnis 1983)
21 esposti nel 1° trimestre; non segnalati effetti teratogeni.
Nageotte et al (1996)
80 esposti tra la 10,9 ± 3,9 settimana ; non segnalati effetti teratogeni.
Studi di coorte retrospettivi con controlli interni
Rosa (1993), Michigan MSS
192 esposti nel 1° trimestre; 10 nati con difetti maggiori, 8 attesi: RR = 1,2 ( IC 95% 0,6-2,3).
Sorensen et al (2000), PEP Database North Jutland
309 esposti e 13.327 controlli; nessuna differenza tra i gruppi per difetti congeniti ( OR=1,1; IC 95% 0,6-2,1)
peso neonatale ( OR =1,8 ; IC 95% 0,8-3,9)
prematurità (OR = 1,0; IC 95% 0,6-1,7)
Matok I et al. (2009) Clalit Health Services database
3.458 esposti e 78.245 controlli. L'esposizione alla metoclopramide durante il primo trimestre non si è associata ad un aumento significativo del rischio di malformazioni congenite ( OR 1,01; 95% IC 0,89-1,14), parto pretermine ( OR 1,15; 95% IC 0,99-1,34)
Studi di coorte prospettici con controlli interni
Sidhu e Lean (1970), studio clinico per valutazione effetti antiemetici
120 gestanti a meno di 28 settimane; 25 nati sani esposti alla metoclopramide.
Berkovitch et al (2000) (2002)
175 esposti nel 1° trimestre, 175 controlli non esposti;
nessuna differenza tra i due gruppi per difetti congeniti ( RR=0,9; IC 95% 0,3-2,4 ), aborti spontanei ( RR=0,8; IC 95% 0,2-2,9), età gestazionale, peso neonatale. La percentuale di prematurità negli esposti è risultata maggiore ( RR=3,4; IC 95% 1,1-10,1).
In uno studio randomizzato controllato che ha confrontato l'efficacia dell'associazione metoclopramide+ piridossina, con proclorperazina e prometazina in monoterapia sul controllo di nausea e/o vomito nel primo trimestre di gravidanza (2003; 174 pazienti) non si è osservata la comparsa di anomalie neonatali nel gruppo trattato con metoclopramide, ma lo studio non era disegnato per valutare la sicurezza dei farmaci confrontati e il numero di pazienti trattate (una cinquantina per gruppo) era esiguo.
Per quanto riguarda gli effetti feto-neonatali, il farmaco, utilizzato al momento del parto per la prevenzione della polmonite ab ingestis da reflusso gastrico (Bylsma et al 1983, Cohen et al 1984, McGarry 1971, Howard e Sharp 1973, Brock et al 1978, Hey e Ostik 1978, Feeney 1982, Murohy et al 1984, Vella et al 1985, Shenhav et al 1997, Orr et al 1993, Stuart et al 1996) e durante il 2° e 3° trimestre ( Notter e Theoleyre 1967, Migliavacca et al 1968), non ha prodotto effetti negativi sul neonato.
L'ultimo in ordine di tempo è lo studio di coorte israeliano pubblicato nel giugno di quest'anno sul New England Journal of Medicine. Gli autori hanno incrociato le prescrizioni di metoclopramide contenute nel database del Clalit Health Service relativo al distretto sud di Israele, con i dati materno/fetali presenti nel database dell'ospedale distrettuale, nel periodo compreso tra il 1° gennaio 1998 e il 31 marzo 2007. Su un totale di 81.703 nascite, 3.458 neonati (4,2%) erano stati esposti alla metoclopramide durante il primo trimestre di gravidanza. I risultati sono stati coerenti con gli esiti degli studi precedenti: l'esposizione al farmaco durante il periodo dell'organogenesi non ha comportato un aumento significativo del rischio di malformazioni congenite maggiori, di basso peso alla nascita, di parto pretermine, di mortalità perinatale. Le posizioni internazionali
L'Australian Drug Evaluation Committee (ADEC) ha inserito la metoclopramide nella categoria A (farmaco assunto da un elevato numero di donne in età fertile e in gravidanza senza che si sia osservato un aumento dell'incidenza di malformazioni, o di altri effetti negativi diretti o indiretti sul feto). Nel suo "position statement", l'American Gastroenterology Association l'ha indicata tra i farmaci a basso rischio.
La linea guida del SSN britannico per la medicina di base (Clinical Knowledge Summaries, CKS), afferma che, nonostante l'assenza di antiemetici registrati per il trattamento della nausea e del vomito in gravidanza, in caso di necessità, prometazina e ciclizina sono i farmaci di prima scelta; metoclopramide o proclorperazina sono da utilizzare in seconda battuta se dopo 24-48 ore il controllo dei sintomi non risulta adeguato. Secondo l'American College of Obstetricians and Gynecologists, la piridossina è il farmaco di prima scelta; la metoclopramide va aggiunta, in alternativa alla prometazina, in caso di controllo insoddisfacente dei sintomi. Le norme
In USA, Canada, Italia, Inghilterra, paesi nei quali la metoclopramide non è registrata nel trattamento della nausea in gravidanza, le schede tecniche presentano sostanziali difformità nella collocazione del farmaco. In quella italiana la gravidanza viene addirittura riportata tra le controindicazioni, mentre l'americana e la canadese collocano la metoclopramide nel Pregnancy category B, ossia tra i farmaci per i quali "gli studi riproduttivi condotti nell'animale da esperimento, a dosaggi massimi superiori di 12-250 volte il dosaggio comunemente impiegato nell'uomo non hanno evidenziato alcuna compromissione della fertilità o danno fetale". Nella scheda tecnica inglese viene riportato che non ci sono dati che lascino supporre che il farmaco sia nocivo se assunto in gravidanza, ma come tutti i farmaci deve essere assunto con cautela, e solo quando strettamente necessario, soprattutto durante il primo trimestre.
Nel nostro paese, l'unico farmaco registrato per il trattamento della nausea in gravidanza è la piridossina (vitamina B6) (associata a tiamina e riboflavina nella specialità Biochetasi). Dai pochi dati disponibili, la sola piridossina, al dosaggio di 25 mg ogni 8 ore, sembra possedere qualche utilità nel controllo della nausea, mentre è inefficace contro il vomito. In caso di fallimento dell'approccio dietetico e del trattamento "vitaminico", il medico non ha a disposizione alcuna alternativa terapeutica formalmente autorizzata, ma può contare su solide evidenze per prescrivere "secondo scienza" la metoclopramide. Bibliografia
- Matok I et al. The safety of metoclopramide use in the first trimester of pregnancy. N Engl J Med 2009;360:2528-35.
- Nausea and vomiting of pregnancy. ACOG Practice Bulletin No. 52. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gyneol 2004; 103:803-15.
- Sheehan P. Hyperemesis gravidarum. Assessment and management. Aust Fam Physician 2007; 36:698-701.
- Einarson A et al. Nausea and vomiting in pregnancy: a comparative European study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 76:1-3.
- Bsat FA, Hoffman DE, Seubert DE. Comparison of three outpatient regimens in the management of nausea and vomiting in pregnancy. J Perinatol 2003; 23:531-5.
- Whitehead SA et al. Characterisation of nausea and vomiting in early pregnancy: a survey of 1000 women. J Obstet Gynaecol 1992; 12:364-9.
- Gadsby R et al. A prospective study of nausea and vomiting during pregnancy. British Journal of General Practice 1993; 43:245-8.
- ACOG Practice Bulletin number 52: nausea and vomiting of pregnancy. Obstet Gynecol 2004; 103:803-13.
- Nausea and vomiting in pregnancy. Version 1.2 last revised in may 2008. CKS Clinical Topics.
www.cks.nhs.uk/nausea_vomiting_in_pregnancy#322542001
- ADEC. Prescribing medicines in pregnancy, 4th edition.
www.tga.gov.au/docs/html/mip/medicine.htm#cns
- Plasil. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (01/06/2007).
