BUSSOLA

Cilostazolo

Indicazioni registrate: Per aumentare la distanza percorsa a piedi senza dolore e la distanza massima in pazienti con claudicatio intermittens, senza dolore a riposo e senza necrosi dei tessuti periferici. 

Classe C del PTN  

Proprietà farmacologiche
Il cilostazolo è un inibitore della fosfodiesterasi III dell’AMP ciclico, dotato di attività antiaggregante piastrinica e vasodilatatrice¹. Nell’animale, il farmaco ha anche un effetto inotropo positivo². E’ stato registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento della claudicatio intermittens. Si tratta di un nuovo farmaco solo per l’Europa, perché in Giappone è in commercio da più di 20 anni; negli Stati Uniti da 10. In Italia, è l’unico principio attivo autorizzato con tale indicazione.
Dopo somministrazioni multiple di 100 mg due volte al giorno, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4 giorni³. Fortemente legato alle proteine plasmatiche, il cilostazolo viene metabolizzato a livello epatico dal sistema enzimatico P450, in particolare dal CYP3A4. Il primo dei due metaboliti principali, il deidro-cilostazolo, possiede un’attività antiaggregante piastrinica 4-7 volte superiore a quella del composto originario, l’altro, il 4’-transidrossi-cilostazolo, ha un’attività corrispondente ad un quinto di quella del progenitore³. La via primaria di eliminazione è l’urina (74%), mentre il resto viene escreto con le feci. L’emivita di eliminazione del cilostazolo è di 10,5 ore.

Efficacia clinica
La claudicatio intermittens è un’andatura particolare (un tipo di zoppia) caratterizzata da dolore, rigidità, debolezza a carico degli arti inferiori che si manifesta durante la deambulazione (soprattutto in salita) e che si risolve nell’arco di alcuni minuti col riposo. Rappresenta il sintomo principale di una arteriopatia periferica generalmente causata da una occlusione su base aterosclerotica dell’aorta addominale inferiore e delle arterie iliaca, femorale e/o poplitea. Il graduale accrescimento delle placche aterosclerotiche presenti in queste arterie provoca una ischemia cronica la cui progressione è indicata dalla riduzione della distanza che il paziente può percorrere in assenza di sintomi. Nelle fasi avanzate, il dolore ischemico può manifestarsi a riposo. Alcuni pazienti vanno incontro ad una ischemia critica agli arti inferiori in cui coesistono una arteriopatia periferica, dolore ischemico cronico a riposo, ulcerazioni, in particolare a carico delle dita dei piedi o dei talloni; ostruzioni estese possono portare a necrosi o a gangrena. L’arteriopatia periferica interessa il 4-12% delle persone con età compresa tra 55 e 70 anni e il 20% degli ultra 70enni. Nell’arco di 5 anni, il 75% circa dei pazienti con claudicatio rimane stabile o ottiene un miglioramento dei sintomi, il 20% peggiora e il 5% sviluppa una ischemia critica alle gambe (l’1% subisce l’amputazione di un arto). L’arteriopatia occlusiva sintomatica si associa ad un aumentata incidenza di complicazioni cardiovascolari, in particolare di morte da coronaropatia e ictus. Il trattamento medico si basa su abolizione del fumo, attività fisica strutturata (camminate in particolare), controllo di pressione arteriosa e colesterolemia, compenso glicemico e riduzione del peso corporeo. L’assunzione di aspirina (75 mg al giorno) ed eventualmente di una statina può migliorare i sintomi della claudicatio⁴. Nei pazienti con ischemia critica degli arti inferiori si rende necessario un intervento chirurgico di rivascolarizzazione o di angioplastica.
Sul cilostazolo sono stati pubblicati 7 studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco, della durata di 12-24 mesi, che hanno coinvolto più di 2.000 pazienti con claudicatio intermittens^5-11. I pazienti presentavano sintomi stabili da almeno 6 mesi e non erano in grado di percorrere più di 200-300 metri al test d’ingresso con tapis roulant. I principali criteri di valutazione di efficacia erano  rappresentati dalla distanza massima percorsa (Absolute Claudicatio Distance - ACD) e dalla distanza massima percorsa senza dolore (Initial Claudicatio Distance - ICD) misurate mediante test al tapis roulant (con una velocità di cammino di 3,2 km/ora e una inclinazione dal 3,5 al 12,5%).
In uno dei primi 3 studi realizzati nel 1998, 81 pazienti sono stati randomizzati a cilostazolo (100 mg per 2/die) o a placebo in rapporto 2:1⁵. Dopo 12 settimane, nei pazienti trattati con cilostazolo l’ICD è aumentata di 41 metri (da 71 a 112 metri) contro 7 metri (da 78 a 85 metri) in quelli trattati con placebo; l’ACD è aumentata di 90 metri (da 142 a 232 metri) contro una riduzione di 16 metri con placebo. Nel secondo studio, della durata di 16 settimane, il cilostazolo (100 mg per 2/die) si è dimostrato statisticamente superiore al placebo nel migliorare l’ACD (end point primario): + 96 metri (47%) vs. + 31 metri (13%) in 239 pazienti⁶. Il terzo studio (n=189), pur avendo come end point primario la riduzione dei lipidi plasmatici, ha valutato la distanza massima percorsa a piedi (ACD) che è aumentata di 73 metri con cilostazolo (100 mg per 2/die) e di 26 metri con placebo⁷. 
Due studi, condotti rispettivamente su 516 e 394 pazienti, hanno valutato due dosaggi di cilostazolo verso placebo^8,9. Dopo 24 settimane, nel primo studio, l’incremento dell’ICD è stato di 48 metri (cilostazolo 50 mg per 2/die), 68 metri (cilostazolo 100 mg per 2/die) e 23 metri (placebo), mentre l’incremento dell’ACD è stato di 67 metri (cilostazolo 50 mg per 2/die), 129 metri (cilostazolo 100 mg per 2/die) e 27 metri (placebo), differenze tutte significative a favore del cilostazolo⁸. Nel secondo studio, il miglioramento dell’ACD è risultato statisticamente significativo solo col dosaggio più alto: la distanza massima percorsa è passata da 123 a 166 metri (+ 43) con cilostazolo 50 mg, da 119 a 195 metri (+ 76) con cilostazolo 100 mg e da 120 a 141 metri (+ 21) con placebo⁹.
Uno studio ha confrontato il cilostazolo (100 mg per 2/die) con la pentossifillina (400 mg per 3/die) in 698 pazienti¹⁰. Dopo 24 settimane, nel gruppo cilostazolo l’ACD è aumentata di 39 metri rispetto al gruppo pentossifillina e di 43 metri rispetto al gruppo placebo (+ 109 vs. + 70 vs. + 66 metri); l’aumento dell’ICD tra cilostazolo e pentossifillina (94 vs. 76 metri) non è, invece, risultato statisticamente differente¹⁰. 45 pazienti che avevano partecipato allo studio precedente sono stati arruolati in una seconda fase in cieco semplice nella quale i trattamenti attivi sono stati sostituiti con placebo¹¹. Dopo 6 settimane, i benefici ottenuti con cilostazolo si sono annullati, mentre la sospensione della pentossifillina non ha influito negativamente sulla claudicatio (a suggerire la necessità di un uso continuativo del cilostazolo).
Una metanalisi della Cochrane di 7 studi di confronto con placebo (n=1.579) indica che un paziente trattato con cilostazolo alla dose registrata di 100 mg 2 volte al giorno può percorrere a piedi senza dolore 31 metri in più rispetto ad un paziente trattato con placebo, mentre la distanza di marcia massima aumenta di 50 metri rispetto al placebo¹². Le differenze sono statisticamente significative.
Un’analisi combinata di 8 studi controllati con placebo ha evidenziato che il miglioramento dell’ACD verso placebo, stimabile intorno al 20%, è inferiore nei diabetici (15%) rispetto ai non diabetici (24%)^3,13. 

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati nel corso degli studi clinici sono quelli legati all’effetto vasodilatatore del farmaco, vale a dire cefalea, anche grave (34%) - principale responsabile delle sospensioni del trattamento (3,7%) - capogiri (10%) ed edemi periferici (4%)¹⁴.  Comuni sono risultati anche i disturbi gastrointestinali come diarrea (19%) e feci molli (15%). Gli eventi avversi di tipo cardiovascolare sono stati anch’essi numerosi e sono consistiti  in  palpitazioni (10%) con un drop out dell’1%, aumento della frequenza cardiaca a riposo (da 5 a 7 battiti al minuto), aritmie ed extrasistoli ventricolari (rilevate tramite Holter, incidenza compresa tra l’1% e il 10%)¹⁴. In Giappone, negli studi di farmacovigilanza realizzati su 725.000 pazienti trattati con cilostazolo, i problemi cardiovascolari (non meglio precisati) hanno rappresentato il 16% degli effetti indesiderati gravi notificati¹⁵. 
Uno studio controllato (CASTLE) ha valutato la sicurezza del cilostazolo sul lungo periodo in termini di mortalità per tutte le cause (misura di esito primaria) e mortalità per cause cardiovascolari (misura di esito secondaria)¹⁶. 1.435 pazienti con diagnosi di arteriopatia periferica e claudicatio sono stati randomizzati a cilostazolo (100 mg per 2/die) o a placebo per 3 anni. Lo studio, tuttavia, ha visto progressivamente ridursi la sua potenza statistica e alla fine è risultato sottodimensionato avendo perso nel corso dei 3 anni più del 60% dei pazienti per interruzione prematura del trattamento. Al termine, ci sono stati 101 decessi, 49 nel gruppo cilostazolo (6,8%) e 52 nel gruppo placebo (7,2%); anche la mortalità per cause cardiovascolari non è stata differente tra i due gruppi: 3,9% con cilostazolo vs. 4,6% con placebo¹⁶. L’incidenza di emorragie gravi è stata simile (2,5% con cilostazolo e 3,1% con placebo) e non è risultata influenzata dal concomitante impiego di aspirina e clopidogrel (consentiti  insieme alla pentossifillina). Una analisi a posteriori dello studio CASTLE ha utilizzato un criterio combinato (ictus, attacchi ischemici transitori e ricorso a rivascolarizzazione carotidea) per valutare il profilo di sicurezza cerebrovascolare del farmaco¹⁷.  Dopo un follow up medio di 515 giorni, gli eventi cerebrovascolari sono stati complessivamente 67 (pari al 4,6 %) con una incidenza quasi doppia nel gruppo placebo (6,1%) rispetto al gruppo cilostazolo (3,2%)¹⁷. Il dato non ha, tuttavia, un valore probatorio, ma va considerato soltanto una ipotesi da testare in uno studio comparativo specifico.
Il cilostazolo è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca di qualsiasi entitಠin ragione del fatto che altri inibitori della fosfodiestarsi III, come milrinone ed enoximone, utilizzati come inotropi in pazienti con scompenso cardiaco hanno comportato un aumento significativo (+20%-30%) della mortalità.

Interazioni
Il cilostazolo, in quanto metabolizzato dal CYP3A4, presenta numerose interazioni, in particolare con gli inibitori dell’enzima come eritromicina, diltiazem, omeprazolo e lansoprazolo, ketoconazolo, anti-HIV inibitori delle proteasi; l’uso concomitante è controindicato³. L’associazione con aspirina e clopidogrel può aumentare il rischio di sanguinamento; la scheda tecnica raccomanda di monitorare i pazienti sottoposti a terapia antiaggregante multipla e consiglia non superare la dose giornaliera di 80 mg di aspirina³.   

Dosaggio: La dose raccomandata è di 100 mg due volte al giorno (dopo colazione e cena).

Costi
Il costo annuo di un trattamento con cilostazolo alla dose registrata di 100 mg 2 volte al giorno è di  circa 1.000 euro l’anno, per la precisione 964 euro, a totale carico del paziente.

Data di redazione 08/2009