IL PUNTO SU

Fondaparinux è un farmaco sintetico con attività antitrombotica che determina una inibizione selettiva del fattore Xa mediata dall'inibizione dell'antitrombina III (ATIII). La neutralizzazione del Fattore Xa interrompe la cascata della coagulazione ematica e inibisce sia la formazione di trombina che lo sviluppo del trombo. Fondaparinux non inattiva la trombina (Fattore II attivato) e non ha effetto sulle piastrine.
Alla dose di 2,5 mg, fondaparinux non influenza i test di routine della coagulazione quali il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di coagulazione attivata (ACT) o il tempo di protrombina (PT)/International Normalised Ratio (INR) nel plasma né il tempo di sanguinamento o l'attività fibrinolitica.

Indicazioni registrate
Il farmaco è stato autorizzato dall'EMEA il 21/03/2002 ed è in commercio in Italia dal 17/03/2003 con le seguenti indicazioni:
1. Prevenzione di Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori quali frattura dell'anca, chirurgia maggiore del ginocchio o chirurgia sostitutiva dell'anca (ARIXTRA 1,5 mg/0,3 ml e ARIXTRA 2,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile)
2. Trattamento della Trombosi Venosa Profonda (TVP) e dell'Embolia Polmonare (EP) acuta eccetto nei pazienti emodinamicamente instabili o che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare (ARIXTRA 5 mg/0,4 ml, ARIXTRA 7,5 mg/0,6 ml e ARIXTRA 10 mg/0,8 ml soluzione iniettabile, siringa preriempita). 

Nel corso del 2005 le indicazioni d'uso sono state estese a:
3. Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia addominale considerati ad alto rischio di complicazioni tromboemboliche, quali pazienti sottoposti a chirurgia addominale per patologie tumorali. Autorizzazione EMEA 07/07/2005. (ARIXTRA 1,5 mg/0,3 ml e ARIXTRA 2,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile)
4. Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti di pertinenza medica considerati ad alto rischio di TEV e che sono immobilizzati a causa di una patologia acuta quale insufficienza cardiaca e/o disturbi respiratori acuti e/o infezioni o patologie infiammatorie acute. Autorizzazione EMEA 25/01/2005. (ARIXTRA 1,5 mg/0,3 ml e ARIXTRA 2,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile). 

Nel corso del 2007 sono state aggiunte le indicazioni:  
5. Trattamento dell'angina instabile o dell'infarto del miocardio senza sopra-slivellamento del tratto ST (UA/NSTEMI) in pazienti nei quali un approccio invasivo urgente (PCI) (<120 minuti) non è indicato Autorizzazione EMEA 29/08/2007 (ARIXTRA 2,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile, siringa preriempita)
6. Trattamento dell'infarto del miocardio associato a sopra-slivellamento del tratto ST (STEMI) in pazienti che sono in terapia con trombolitici o che, inizialmente, non sono deputati a ricevere altre forme di terapia di riperfusione. Autorizzazione EMEA 29/08/2007. (ARIXTRA 2,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile, siringa preriempita).
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Evidenze disponibili e loro trasferibilità

Sono stati condotti 4 studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli con ampia dimensione di campione nelle seguenti condizioni cliniche: 
- frattura dell'anca (studio PENTHIFRA)¹ 
- chirurgia sostitutiva dell'anca (studi EPHESUS e PENTATHLON 2000)^2,3 
- chirurgia maggiore del ginocchio (studio PENTAMAKS)⁴

Un singolo schema profilattico di fondaparinux da 2,5 mg/die, iniziato 6 ± 2 ore dopo l'intervento, è stato confrontato con i due diversi regimi di enoxaparina approvati nei vari Paesi per l'utilizzo in chirurgia ortopedica: 40 mg (4.000 UI), in monosomministrazione quotidiana iniziati 12 ± 2 ore prima dell'intervento (studi PENTHIFRA ed EPHESUS) e 30 mg (3.000 UI) 2 volte al giorno, somministrati a partire da 12-24 ore dopo l'intervento (studi PENTAMAKS e PENTATHLON 2000). La durata del trattamento è stata di 5-9 giorni. 
L'efficacia del fondaparinux è stata valutata a 11 giorni dall'intervento sulla base di un endpoit composito che includeva la trombosi venosa profonda (sintomatica o documentata mediante flebografia bilaterale) e l'embolia polmonare. Il fondaparinux si è dimostrato più efficace dell'enoxaparina in tre studi^1,2,4 su quattro. La riduzione del 50% degli eventi tromboembolici a favore del fondaparinux (7% contro 14%) rilevata in una metanalisi dei quattro studi, che ha incluso i soli pazienti sottoposti a flebografia (n=5.385 pari al 73% del totale), è dovuta quasi esclusivamente alla diminuzione delle trombosi venose profonde asintomatiche; poiché le trombosi venose asintomatiche tendono a scomparire senza complicazioni e non esiste una correlazione lineare tra reperti flebografici ed esiti clinici, il dato in sé ha una valenza pratica incerta. Sulla base di criteri clinicamente più rilevanti, vale a dire mortalità, embolia polmonare fatale e non fatale o trombosi venosa profonda sintomatica, a 11 giorni non è emersa alcuna differenza tra fondaparinux ed enoxaparina⁵. I sanguinamenti maggiori sono risultati più frequenti con fondaparinux, ma l'incidenza dei sanguinamenti clinicamente più importanti (ad esito infausto, a carico di un organo vitale o richiedenti un reintervento chirurgico) non è stata differente⁵.  
Nello studio PENTHIFRA PLUS, 656 pazienti sottoposti a intervento chirurgico per frattura del femore (1/3 superiore),  dopo essere stati trattati con fondaparinux 2,5 mg/die per un periodo di 6-8 giorni, sono stati randomizzati in doppio cieco a fondaparinux o a placebo per un periodo di 19-23 giorni⁶. Il fondaparinux ha ridotto l'incidenza di eventi tromboembolici venosi (trombosi venosa profonda documentata tramite flebografia ed embolia polmonare, costituenti la principale misura di esito) dal 35% con placebo (77/220) all'1,4% (3/208). 
Uno studio successivo (FLEXTRA) ha dimostrato che è possibile spostare l'inizio della terapia con fondaparinux sino al mattino successivo all'intervento chirurgico senza ridurre l'efficacia e contribuendo ad una maggiore facilità di utilizzo⁷.
Le similitudini rilevate nella efficacia clinica, nel rischio emorragico, nelle precauzioni d'uso, nelle modalità d'impiego e il costo oggi ridimensionato, equiparabile a quello dell'enoxaparina, consentono di considerare il fondaparinux una alternativa terapeutica alla enoxaparina stessa nella chirurgia ortopedica maggiore.
 

Lo studio MATISSE TVP, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, ha confrontato fondaparinux 7,5 mg/die verso enoxaparina 1 mg/Kg per 2/die, utilizzati per una media di 7 giorni (seguiti da warfarin per 3 mesi) in 2.205 pazienti con diagnosi di TVP acuta sintomatica (in assenza di EP sintomatica)⁸. La misura di esito primaria era rappresentata dalla incidenza di eventi tromboembolici ricorrenti (TVP, EP documentate o decesso in cui l'l'EP non poteva essere escluso) durante i 3 mesi di osservazione.  Sulla base del margine predefinito di 3,5% di differenza nell'esito primario, fondaparinux si è dimostrato "non inferiore" a enoxaparina⁸. Sovrapponibili nei due gruppi gli episodi di sanguinamento maggiore. Fondaparinix non apporta alcun vantaggio in termini di efficacia e di tollerabilità rispetto all'enoxaparina.
MATISSE EP è uno studio randomizzato, anch'esso di "non inferiorità", condotto su 2.213 pazienti con diagnosi confermata (tramite TAC spirale o angiografia) di embolia polmonare acuta sintomatica. Ha confrontato, in aperto, fondaparinux 7,5 mg/die con eparina non frazionata in infusione endovenosa continua, somministrati entrambi per almeno 5 giorni e seguiti da warfarin orale⁹. La misura primaria di efficacia era rappresentata dall'incidenza cumulativa a 3 mesi di un end point composito di embolia polmonare ricorrente sintomatica (non fatale o fatale) e nuovi o ricorrenti episodi di trombosi venosa profonda. Non avendo superato il margine di 3,5% di differenza nell'incidenza dell'esito primario, fondaparinux è risultato "non inferiore" all'eparina non frazionata per via endovenosa. Nei due gruppi non sono state osservate differenze nella incidenza dei sanguinamenti maggiori.  
Fondaparinux non aggiunge nulla in termini di efficacia rispetto all'eparina non frazionata per via endovenosa, ma può facilitare la gestione clinica di pazienti con embolia polmonare che non hanno indicazione alla trombolisi grazie alla somministrazione sottocute una volta al giorno senza la necessità di eseguire controlli dell'APTT.
 

Nello studio controllato, in doppio cieco, PEGASUS, 2.858 pazienti candidati ad un intervento di chirurgia addominale ad alto rischio sono stati randomizzati a fondaparinux (2,5 mg/die, 6 ore dopo l'intervento, poi ogni 24 ore) o a dalteparina (5.000 unità/die; 2.500 unità 2 ore prima e 12 ore dopo dell'intervento, poi ogni 24 ore) per 5-9 giorni¹⁰. La misura di esito primario era rappresentata  da un end point composito formato da trombosi venosa profonda (asintomatica o documentata tramite venografia bilaterale effettuata a tutti i pazienti al 5° e 10° giorno) ed embolia polmonare. Lo studio è stato disegnato per dimostrare la superiorità di fondaparinux, ma il protocollo prevedeva anche un'analisi di non inferiorità che, considerato il basso numero di eventi, è stata l'unica eseguita. Tra i 2.048 pazienti valutabili, a 30 giorni l'incidenza di eventi tromboembolici venosi è stata del 4,6 % (47 su 1.027) nel gruppo fondaparinux e del 6,1% (62 su 1.021) nel gruppo dalteparina; una riduzione del rischio relativo del 25% che ha soddisfatto i criteri predefiniti per la "non inferiorità" rispetto alla dalteparina. Il 67,9% dei pazienti randomizzati (n=1.941) è stato operato per neoplasie: in questo sottogruppo, fondaparinux ha ridotto in misura statisticamente significativa l'incidenza di TEV rispetto a dalteparina (4,7% vs. 7,7%).  Sanguinamenti maggiori sono stati osservati nel 3,4% dei pazienti trattati con fondaparinux e nel 2,4% di quelli trattati con dalteparina. 
Lo studio non aggiunge nulla a quanto già noto. Nei pazienti ad alto rischio di complicazioni tromboemboliche sottoposti a chirurgia addominale, fondaparinux non presenta vantaggi in termini di efficacia e di tollerabilità rispetto al trattamento standard con eparine a basso peso molecolare. Nei pazienti oncologici può essere più efficace; provenendo da una analisi a posteriori, l'indicazione va posta in termini probabilistici anche se si è trattato di un sottogruppo particolarmente numeroso.
 

ARTEMIS è uno studio controllato, in doppio cieco, che ha confrontato l'efficacia e la tollerabilità di fondaparinux verso placebo in pazienti affetti da patologie acute di pertinenza medica¹¹. 849 pazienti ospedalizzati (età = o > 60 anni; il 52% ultra75enne) con una previsione di allettamento di almeno 4 giorni a causa di scompenso cardiaco congestizio (NYHA III-IV), patologie respiratorie acute in presenza di BPCO, infezioni acute o patologie infiammatorie, sono stati randomizzati a fondaparinux (2,5 mg/die) o a placebo per 6-14 giorni (mediana 7 giorni). Il principale criterio di valutazione di efficacia era rappresentato dagli eventi tromboembolici venosi rilevati tra il 6° e il 15° giorno (tramite venografia bilaterale) e dagli eventi tromboemebolici sintomatici (diagnosticati con scintigrafia polmonare, angiografia, ecc.) fino al 15° giorno. Tra i 644 pazienti valutabili, gli eventi tromboemebolici venosi hanno avuto una incidenza del 5,6% nel gruppo fondaparinux e del 10,5% nel gruppo placebo; la differenza è statisticamente significativa, corrispondente ad una riduzione del rischio relativo del 46,7%. Le embolie polmonari fatali sono state 5 nei pazienti trattati con placebo contro nessuna in quelli trattati con fondaparinux. Al termine dei 30 giorni di osservazione, i decessi (end point secondario) sono stati 14 nel gruppo fondaparinux (3,3%) contro 25 nel gruppo placebo (6,0%). Gli episodi di sanguinamento maggiore durante il trattamento (l'end point primario di tollerabilità) hanno interessato 1 paziente (0,2%) di ciascun gruppo; le emorragie minori sono invece risultate leggermente più frequenti nei pazienti trattati con fondaparinux (2,6% vs.1,0%).
Anche l'enoxaparina è stata impiegata in pazienti anziani ospedalizzati con patologie di pertinenza medica riconosciute come condizioni a maggior rischio tromboembolico se associate ad allettamento. Uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco (MEDENOX), ha valutato l'efficacia di due dosi di enoxaparina (20 mg e 40 mg/die), somministrata per 6-14 giorni, in 1.102 pazienti (età media 73 anni) con previsione di allettamento > 6 giorni (per scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria, infezioni acute o malattie infiammatorie reumatologiche)¹². Dopo 14 giorni, solo con la dose di 40 mg/die di enoxaparina si è ottenuta una riduzione significativa degli eventi tromboemebolici venosi (misura di esito principale): 5,5% vs. 14,9% con placebo, corrispondente ad una riduzione del rischio relativo del 63%; il beneficio si è mantenuto anche a 3 mesi (7% vs. 17,1%). Tra i due gruppi non sono emerse differenze significative nella incidenza degli effetti indesiderati.  
L'esistenza di un solo studio verso placebo con un follow-up a breve termine e la mancanza di studi di confronto verso enoxaparina non consentono di definire il ruolo in terapia del fondaparinux in questa tipologia di pazienti.
 

E' disponibile un unico studio controllato in doppio cieco (OASIS-5), condotto su 20.078 pazienti senza sopra-slivellamento del tratto ST (UA/NSTEMI), con età = o > 60 anni, elevati livelli di troponina o CPK o modifiche all'ECG indicative di ischemia. I pazienti sono stati randomizzati entro 24 ore dalla comparsa dei sintomi a fondaparinux (2,5 mg/die) o a enoxaparina (1 mg/kg per 2/die) per una durata media di 6 giorni¹³. Nel corso dello studio sono stati introdotti 2 emendamenti sostanziali al protocollo, uno riguardante i criteri di reclutamento, l'altro la somministrazione aggiuntiva di 200 UI di eparina non frazionata (richiesta dai casi di trombizzazione del catetere). Misura di esito primaria era la non-inferiorità di fondaparinux rispetto ad enoxaparina nella riduzione della frequenza di morte, infarto miocardico o ischemia ricorrente (end point composito) a 9 giorni dall'inizio del trattamento. Lo studio si è posto anche l'obiettivo di dimostrare la superiorità del fondaparinux sull'enoxaparina nella prevenzione degli eventi emorragici maggiori a 9 giorni (esito primario di sicurezza) ed ha valutato l'incidenza di morte + infarto miocardico, di morte + infarto miocardico + ricorrenze ischemiche e l'incidenza di tutti i precedenti esiti considerati singolarmente a 30 e 180 giorni (esiti secondari). 
L'end point primario di efficacia si è verificato in 579 dei 1.0057 pazienti randomizzati a fondaparinux (5,8%) e in 573 dei 1.0021 pazienti trattati con enoxaparina (5,7%); poiché il limite superiore dell'intervallo di confidenza è risultato minore del margine predeterminato di non-inferiorità, fondaparinux è risultato non-inferiore a enoxaparina. Fondaparinux è risultato non-inferiore ad enoxaparina anche nell'incidenza di morte o infarto miocardico a 9 giorni (end point secondario) (4,1% in entrambi i gruppi) e nell'incidenza di morte + infarto miocardico + ischemia ricorrente (8% vs. 8,6%) e di morte + infarto miocardico (6,2 vs. 6,8%) a 30 giorni. La differenza a favore del fondaparinux, imputabile ad una minore incidenza di morte a 30 giorni (2,9% vs. 3,5% con enoxaparina), alla fine del follow-up (180 giorni) risulta ai limiti della significatività statistica (5,8% vs. 6,5%).
Fondaparinux si è dimostrato superiore all'enoxaparina da un punto di vista statistico relativamente agli episodi emorragici maggiori sia a 9 giorni (2,2% vs. 4,1%) che a 30 e 180 giorni dall'inizio del trattamento. Nel gruppo fondaparinux si è osservata una aumentata incidenza di trombizzazione del catetere utilizzato per la coronarografia (0,9% vs. 0,4%), anche dopo l'introduzione dell'emendamento che prevedeva la somministrazione di eparina non frazionata, e una minore incidenza di ematomi di grandi dimensioni (4,4% vs. 1,6%)
Durante l'ospedalizzazione, un maggior numero di pazienti del gruppo enoxaparina è stato trattato con eparina non frazionata (31,2% vs. 22%). Nei pazienti sottoposti a coronarografia (63% del totale), la dose di eparina non frazionata era modificata a seconda dell'intervallo di tempo intercorso tra la somministrazione di enoxaparina e la contemporanea somministrazione di un inibitore della glicoproteina IIb/IIIa. La dose di fondaparinux veniva adattata in funzione della sola somministrazione dell'inibitore della glicoproteina IIb/IIIa; non è chiaro, quindi, come sia stato possibile mantenere la cecità in questi pazienti. 
 

Un solo studio randomizzato, controllato, in doppio cieco (OASIS-6), ha testato l'efficacia di fondaparinux in 12.092 pazienti con sopra-slivellamento del tratto ST (STEMI)¹⁴. I pazienti sono stati stratificati in due gruppi a seconda che il clinico prevedesse o meno l'utilizzo dell'eparina non frazionata. I 5.658 pazienti senza indicazione all'uso di eparina non frazionata (1° gruppo) sono stati randomizzati a fondaparinux (2,5 mg/die) o  a placebo fino alla dimissione o per una durata massima di 8 giorni. I 6.434 pazienti con indicazione all'uso di eparina non frazionata (2° gruppo) sono stati randomizzati a fondaparinux 2,5 mg/die o a eparina non frazionata (bolo di 60 UI/kg seguito da infusione di 12 UI/kg/ora per 24-48 ore, con possibilità di aumentare i dosaggi durante l'intervento di PCI) fino alla dimissione o per una durata massima di 8 giorni. I primi 4.300 pazienti sono stati arruolati entro 24 ore dall'esordio dei sintomi; gli altri pazienti sono stati invece arruolati entro 12 ore dall'esordio dei sintomi (sulla base dei risultati dello studio CREATE). La misura di esito principale è stata la mortalità o il reinfarto a 30 giorni dall'inizio del trattamento, mentre gli stessi eventi valutati a 9 giorni e al termine del follow-up (3 o 6 mesi) hanno costituito le misure di esito secondarie. E' stata inoltre valutata l'incidenza di eventi emorragici maggiori a 9 giorni, 30 giorni e al termine del follow-up. Lo studio ha confrontato il trattamento per 8 giorni con fondaparinux 2,5 mg/die (gruppo 1 e 2,  totale di 6.036 pazienti) verso placebo (gruppo 1, 2.835 pazienti) o con eparina non frazionata (gruppo 2, 3.221 pazienti). L'incidenza di morte + reinfarto a 30 giorni (end point primario) è stata dell'11,2% con placebo/eparina non frazionata verso il 9,7% con fondaparinux, corrispondente ad una riduzione del rischio assoluto di morte e reinfarto dell'1,5%. Anche considerato singolarmente, a 30 giorni il rischio di morte (ma non quello di reinfarto) è risultato statisticamente inferiore con fondaparinux rispetto alla terapia standard (7,8% vs. 8,9%). Una differenza statisticamente significativa a favore di fondaparinux è emersa anche nell'incidenza di morte + reinfarto (esito composito) e di morte e reinfarto considerati singolarmente a 9 giorni dall'inizio del trattamento e alla fine dello studio (3-6 mesi). Il rischio di emorragie maggiori non è invece risultato differente nei due gruppi a 9 giorni (1,3% con fondaparinux vs. 1,0% con il trattamento di controllo). Si è però osservata una differenza statisticamente significativa nei casi di trombizzazione del catetere (22 casi con fondaparinux vs. 0 casi nei controlli) e nelle complicanze coronariche in corso di coronarografia (270 casi con fondaparinux vs. 225 casi nei controlli). L'analisi di un sottogruppo di pazienti (n=2.666) che avevano ricevuto una terapia trombolitica ha indicato una riduzione assoluta della mortalità del 3,2% e della mortalità o reinfarto del 4,1% nei pazienti trattati con fondaparinux rispetto a quelli trattati con eparina non frazionata. Questo risultato va, però, interpretato con molta cautela sia per il tipo di analisi che ha valore puramente indicativo -e non probatorio- sia per il modesto numero di pazienti coinvolti. 

Le raccomandazioni delle linee-guida internazionali 
Le linee-guida più autorevoli in materia sono prodotte dall'American Heart Association–American College of Cardiology (AHA–ACC) e dalla Società Europea di Cardiologia (ESC). Nel 2007, sia l'AHA–ACC che l'ESC hanno aggiornato le linee-guida sulla gestione dei pazienti con sindrome coronaria acuta giungendo a conclusioni differenti, frutto di una diversa interpretazione degli studi disponibili^15,16. Nei pazienti con UA/STEMI, l'ACC-AHA raccomanda enoxaparina e fondaparinux con un livello di evidenza I sia nella gestione conservativa che invasiva, ma con una differente forza della raccomandazione (A per enoxaparina e B per fondaparinux) suggerendo il fondaparinux in caso di rischio emorragico. L'ESC assegna, invece, un grado di raccomandazione IA al fondaparinux nella gestione conservativa dei pazienti, ma non lo cita in quella invasiva, assegnando all'enoxaparina un grado di raccomandazione IIa B per la gestione sia conservativa che invasiva dei pazienti. Nell'infarto miocardico associato a sopra-slivellamento del tratto ST (STEMI), la linea guida americana afferma che nei pazienti non riperfusi è ragionevole un trattamento con eparine a basso peso molecolare o con fondaparinux. In caso di PCI primaria, fondaparinux non comporta alcun vantaggio (IA). La linea  guida europea assegna un grading IB sia ad enoxaparina che a fondaparinux nei pazienti non riperfusi e non cita il fondaprinux nella PCI primaria.
Sulla base delle attuali conoscenze, il fondaparinux trova il suo campo di ottimale applicazione nei quadri clinici con strategia conservativa, mentre non va utilizzato nei pazienti con indicazione a strategia precocemente invasiva (< 120 minuti). In accordo con quanto raccomandato dalle linee guida della dalla Società Europea di Cardiologia, i pazienti trattati con fondaparinux che giungono in maniera elettiva o non precocemente invasiva ad eseguire un intervento di PTCA dovranno ricevere un bolo di eparina non frazionata. Ad oggi non sono, però, disponibili dati sufficienti per stabilire il rischio emorragico correlato con questa indicazione. L'utilizzo del fondaparinux nelle sindromi coronariche acute deve comunque fare aumentare il livello di attenzione dei medici operanti nei laboratori di Emodinamica rispetto alla somministrazione supplementare di farmaci anticoagulanti al momento della procedura di rivascolarizzazione. Infatti, vi sarà sempre l'indicazione alla infusione di un bolo di eparina nei pazienti in trattamento con fondaparinux, alla somministrazione di altra enoxaparina nei pazienti trattati con un dosaggio inadeguato (100 UI/Kg per 2/die) o se sono trascorse più di 8 ore dall'ultima somministrazione, ad una integrazione nei pazienti sottoposti a infusione e.v. di eparina non frazionata in cui l'ACT (il tempo di coagulazione attivato) al momento della procedura sia ridotto. Tale varietà di necessità terapeutiche, associata al numero elevato di procedure che vengono attualmente eseguite, rende fortemente consigliabile, nell'ambito di una corretta gestione del rischio clinico, la condivisione di una strategia di trattamento.

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Informazioni sui Farmaci, Anno 2009, n. 4