BUSSOLA

Estradiolo+Dienogest

 M.Miselli

 Indicazioni registrate: Contraccezione orale.

Classe C del PTN  

Proprietà farmacologiche
Klaira è un contraccettivo orale contenente estradiolo valerato e dienogest variamente combinati; lo schema di somministrazione è quadrifasico con dosi decrescenti di estrogeno e crescenti di progestinico per un trattamento attivo della durata di 26 giorni (+ 2 giorni placebo). Klaira è stata registrata con procedura di mutuo riconoscimento (è in commercio anche in Germania e Regno Unito). 
In Internet e sulla stampa non specializzata, i titoli di presentazione di questa nuova pillola si sprecano. “Contraccezione si cambia. Dopo 50 anni di ricerche è arrivata Klaira, la prima pillola anticoncezionale “al naturale” “Arriva la bio pillola”. AdnKronos di giovedì 10 settembre citava: “Arriva in Italia Klaira, la prima pillola contraccettiva completamente biologica”. Presentata in occasione della Società Europea di Ginecologia di Roma come “la pillola che apre nuovi orizzonti per le donne in età fertile”. “Il buon controllo del ciclo mestruale, abbinato ad una elevata sicurezza, a un’alta tollerabilità e a un ridottissimo impatto metabolico, rendono Klaira una valida scelta a tutte le età”. Secondo il direttore Bayer-Schering dell’area salute donna “Klaira è un vestito contraccettivo di alta sartoria aggiunto in boutique”.
L’estradiolo (17beta-estradiolo) è il più attivo degli estrogeni naturali¹. Il valerato è un estere semisintetico dell’estradiolo naturale umano (1 mg di estradiolo valerato corrisponde a 0,76 mg di 17beta-estradiolo)². Differisce dagli estrogeni sintetici più comunemente utilizzati nelle pillole anticoncezionali, che sono l’etinilestradiolo e il mestranolo, per la mancanza del gruppo etinile in posizione C17. Il dienogest è un progestinico derivato del noretisterone, dotato di attività antiandrogenica¹.
Dopo somministrazione orale, l’estradiolo scisso dall’acido valerico durante l’assorbimento dalla mucosa intestinale subisce un marcato metabolismo di primo passaggio epatico che ne riduce la quota biodisponibile al 3% circa². La farmacocinetica dell’estradiolo è influenzata dai livelli di proteine specifiche di trasporto (SHBG). Nel corso del ciclo di 28 giorni, le concentrazioni minime di estradiolo (somma di quello endogeno e di quello prodotto da Klaira) variano da 33,6 a 64,7 pg/ml³. L’estradiolo e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente con le urine e in minima parte (10%) con le feci.
Il dienogest presenta un buon assorbimento orale. Fortemente legato (90%) all’albumina plasmatica, viene quasi completamente metabolizzato attraverso le vie metaboliche note per gli steroidi (idrossilazione, coniugazione), soprattutto dal CYP3A4. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3 giorni a dosaggio costante di 3 mg in associazione a 2 mg di estradiolo valerato. L’eliminazione è per 2/3 con le urine e per 1/3 con le feci.    

Efficacia clinica
L’effetto contraccettivo di Klaira, come quello di tutti i preparati sequenziali estro-progestinici, si basa principalmente sull’inibizione dell’ovulazione dovuta alla soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi e sulle modificazioni del muco cervicale e dell’endometrio. Se assunti in modo corretto, i contraccettivi orali possiedono una efficacia molto elevata; l’incidenza delle gravidanze indesiderate (Indice di Pearl) è di circa 0,1 per 100 donne/anno, mentre in caso di assunzione non regolare, come spesso succede nella pratica, l’Indice di Pearl aggiustato (errore dell’utilizzatrice + fallimento del metodo) è di 0,6-0,8⁴.
I contraccettivi orali monofasici contengono dosi fisse di estrogeno e progestinico; in quelli multifasici, invece, la dose di uno o di entrambi gli ormoni varia durante il ciclo di pillole attive. Non esiste alcuna prova convincente che le pillole multifasiche siano meglio tollerate e offrano vantaggi rispetto alle pillole monofasiche^5,6. La maggior parte dei contraccettivi orali prevede un ciclo di 21 giorni + 7 giorni di sospensione (o di placebo) con 13 emorragie da sospensione all’anno. Klaira contiene 26 compresse attive e 2 compresse placebo; l’assunzione delle compresse è continua e il sanguinamento da sospensione in genere si verifica durante l’assunzione delle ultime compresse della confezione calendario. Rispetto ai contraccettivi convenzionali, quelli con intervalli senza pillola più brevi, sopprimendo più efficacemente la produzione di ormoni ovarici⁷, potrebbero, in teoria, ridurre il rischio di ovulazione e di gravidanze indesiderate. 
Lo schema di trattamento previsto da Klaira è quello che in termini di inibizione ovulatoria si è dimostrato più efficace tra i quattro di diversa combinazione e durata valutati nell’ambito di due studi randomizzati di fase II (n=395)⁸. Altri dati, riguardanti in particolare l’efficacia contraccettiva e la tollerabilità, non sono pubblicati e le informazioni devono essere desunte per via indiretta. In uno studio non comparativo (della durata imprecisata), riportato dalla rivista Drugs⁹, condotto su 1.377 donne di età compresa tra 18 e 50 anni, le 13 gravidanze per 1.797,5 donne/anno hanno prodotto un Indice di Pearl (non corretto) di 0,73, nella media di quanto già osservato con altri contraccettivi orali⁴. Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) riporta un Indice di Pearl cumulativo non corretto di 0,79 (tra i 18 e i 50 anni)².
Nel comunicato stampa per il lancio del farmaco in Inghilterra si afferma che Klaira, se assunta in modo corretto, ha una efficacia del 99% nel prevenire le gravidanze non volute, esattamente come le altre associazioni estro-progestiniche¹⁰.
In uno studio comparativo in doppio cieco (di durata imprecisata), non sono emerse differenze significative tra l’associazione plurifasica estradiolo valerato+dienogest e quella monofasica etinilestradiolo+levonorgestrel (in Italia in commercio come Miranova, Loette) sia in termini di controllo del ciclo e del sanguinamento intermestruale (end point primari) che del profilo degli effetti indesiderati⁹. Nelle utilizzatrici di Klaira, la percentuale di donne che presenta sanguinamenti intermestruali è del 10-18%².   

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati con una incidenza compresa tra l’1% e il 10%, registrati in 3 studi di fase III su un totale di 2.266 donne, sono stati cefalea (inclusa cefalea tensiva), dolore addominale, acne, amenorrea, senso di fastidio mammario (compreso dolore al seno e ai capezzoli), dismenorrea, metrorragia, aumento di peso².   

Interazioni
I farmaci che assunti contemporaneamente a Klaira possono ridurre l’efficacia contraccettiva sono quelli “classici” per tutte le associazione estro-progestiniche, cioè  gli induttori epatici, soprattutto gli antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, primidone, forse oxcarbamazepina, topiramato e felbamato), la rifampicina, i farmaci anti HIV (es. ritonavir, nevirapina) e la griseofulvina².

Dosaggio: una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. Le compresse devono essere assunte ogni giorno alla stessa ora nell’ordine in cui si trovano nella confezione calendario. La confezione successiva va iniziata il giorno dopo l’ultima compressa della confezione precedente.

Costi
Klaira ha un costo superiore del 40-50% a quello delle altre associazioni estro-progestiniche mono- e  multifasiche. 

 Data di redazione 08/2009