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BUSSOLA

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Levetiracetam

Levetiracetam

 M.Miselli
 Daniela Zanfi

Keppra          UCB Pharma
30 cpr rivestite 1.000 mg
€ 101,06
60 cpr rivestite 500 mg
€ 105,28
 
Classe A del PTN

Indicazioni approvate: Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti con epilessia

Proprietà farmacologiche
Levetiracetam è un derivato pirrolidinico, analogo al piracetam, dalla struttura chimica non correlata a quella degli altri antiepilettici. Il suo meccanismo d'azione non è noto, ma diversamente dagli altri anticonvulsivanti è indipendente dal sistema di eccitazione/inibizione neuronale; il levetiracetam manifesta un effetto protettivo in alcuni modelli di epilessia complessa dell'animale nei quali altri anticonvulsivanti risultano solo parzialmente efficaci.
Dopo somministrazione orale, il farmaco viene assorbito in modo rapido e pressoché completo (>95%)1. I livelli plasmatici massimi vengono raggiunti dopo circa 1 ora, mentre con due somministrazioni al giorno le concentrazioni di steady-state si ottengono nell'arco di 2 giorni. L'assunzione dopo i pasti non altera la biodisponibilità del farmaco, ma ne riduce i livelli massimi e allunga i tempi di picco plasmatico. L'emivita, compresa tra le 6 e le 8 ore, risulta più lunga negli anziani e inferiore nei ragazzi con meno di 16 anni1. Scarsamente legato alle proteine plasmatiche (<10%), il levetiracetam viene eliminato con le urine in gran parte immodificato (66%) o sotto forma di un metabolita inattivo derivato dalla idrolisi enzimatica del gruppo acetamidico della molecola1.
Nei pazienti con insufficienza renale si rende necessario un aggiustamento posologico.
 

Efficacia clinica
Il levetiracetam è stato oggetto di 3 studi multicentrici (uno statunitense, due europei), controllati, randomizzati, in doppio-cieco condotti su un totale di 904 pazienti con una storia di epilessia parziale refrattaria (da un minimo di 1 ad un massimo di 2 anni), in trattamento con uno o più farmaci antiepilettici tradizionali. Il criterio principale di valutazione di efficacia adottato è stata la riduzione mediana delle crisi settimanali, mentre come misura di esito secondaria la percentuale di responders (la percentuale di pazienti con una diminuzione minima del 50% degli attacchi convulsivi). La durata degli studi è stata di 18 settimane (1° studio) e 16 settimane (gli altri due), 4 delle quali dedicate alla individualizzazione della posologia e 12 o 14 di trattamento a dose fissa.
Nel primo studio2, 294 pazienti sono stati randomizzati a levetiracetam 1.000mg/die, a levetiracetam 3.000mg/die o a placebo. Tra i pazienti trattati con levetiracetam si è osservata un riduzione del 26% (1.000mg/die) e del 30% (3.000mg/die) nella frequenza delle crisi rispetto al placebo. La percentuale di responders è stata rispettivamente del 37% e del 39,8% contro il 7,4% con placebo. Undici pazienti trattati con levetiracetam sono risultati completamente liberi da crisi contro nessuno assegnato al placebo.
Il secondo studio3 ha confrontato levetiracetam alla dose di 1.000mg/die (n=106) e 2.000mg/die (n=105) con placebo (n=111). La diminuzione del numero di attacchi convulsivi rispetto al placebo è stata del 17,1% (1.000mg/die) e del 21,4% (2.000mg/die), mentre la percentuale di responders è risultata rispettivamente del 20,8% e del 35,2% contro il 6,3% osservato con placebo.
Nell'ultimo studio4, in cui 3.000mg/die di levetiracetam (n=180) sono stati confrontati con placebo (n=104), nei pazienti trattati col farmaco si è osservata una riduzione del 23% del numero delle crisi rispetto al placebo, mentre la percentuale di responders è stata del 39,4% contro il 14,4% con placebo.

Effetti indesiderati
Negli studi clinici, la percentuale di pazienti costretti a sospendere il trattamento per la comparsa di reazioni avverse è stata del 15% nel gruppo trattato con levetiracetam e dell'11,6% nel gruppo trattato con placebo. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati sonnolenza (14,8%), astenia (14,7%), giramenti di testa (8,8%), atassia e incoordinazione motoria (3,4%), sintomi psichiatrici tipo depressione, agitazione, ansia, ostilità, labilità emotiva, apatia, depersonalizzazione5.
Nel corso degli studi si sono verificate modeste riduzioni nei valori di emoglobina, ematocrito e della conta leucocitaria ed eritrocitaria che non hanno comportato l'interruzione del trattamento5.

Avvertenze
Non si conosce l'innocuità del farmaco in corso di gravidanza. In studi su animali (ratti femmine), il trattamento con levetiracetam si è associato con una aumentata incidenza di anormalità scheletriche minori e ritardato accrescimento fetale a dosi di 350mg/kg/die (equivalenti alla dose massima raccomandata nell'uomo di 3g/die)5.
Non esistono informazioni sull'uso del farmaco negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni.

Interazioni 
Grazie soprattutto all'assenza di metabolizzazione epatica, oltre al basso legame proteico, il levetiracetam non interagisce con altri antiepilettici come fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, acido valproico, lamotrigina, gabapentina e primidone. Il levetiracetam non influenza neppure la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo+levonorgestrel), della digossina e del warfarin (tempi di protrombina immutati)1.

Dosaggio e modalità di somministrazione
La dose iniziale raccomandata dalla ditta produttrice è di 500 mg due volte al giorno. Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere aumentata di 1.000 mg al giorno ogni 2-4 settimane, sino ad un massimo di 1.500 mg 2 volte al giorno. Il farmaco può essere assunto indipendentemente dai pasti.
In caso di insufficienza renale è necessario modificare il dosaggio: nei pazienti con clearance della creatinina di 50-80ml/min il range posologico è di 500-1.000mg ogni 12 ore, in quelli con clearance della creatinina di 30-50ml/min è di 250-750mg ogni 12 ore, in quelli con clearance della creatinina <30ml/min di 250-500mg ogni 12 ore.

Costo
Un mese di trattamento con levetiracetam ha un costo variabile tra le 214.000 lire (1.000 mg/die) e le 626.000 lire (3.000mg/die).

 
Il levetiracetam è un nuovo anticonvulsivante dimostratosi più efficace del placebo nel trattamento aggiuntivo delle forme di epilessia parziale non adeguatamente controllate da un solo farmaco. Il suo meccanismo d'azione non è noto, ma è indipendente dal sistema di inibizione/eccitazione neuronale tipico degli altri antiepilettici. La possibilità che il farmaco risulti efficace sin dal primo giorno di trattamento senza necessità di un aumento graduale della posologia è un vantaggio che dovrà essere approfondito. Il levetiracetam non presenta interazioni con altri farmaci antiepilettici metabolizzati a livello epatico. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati nel corso degli studi sono stati sonnolenza, giramenti di testa, astenia e incoordinazione motoria. Non si conosce la sua sicurezza a lungo termine, né si sa come si rapporti con gli altri recenti antiepilettici in termini di efficacia e tollerabilità.

Bibliografia
1. Radke RA. Pharmacokinetics of levetiracetam. Epilepsia 2001; 41 (suppl.4):24-27.
2. Cereghino JJ et al. Levetiracetam for partial seizure: results of a double-blind, randomized clinical trial. Neurology 2000; 55:236-42.
3. Shorvon SD et al. Multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial seizures. Epilepsia 2000; 41:1179-86.
4. Ben-Menachem et al. Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000mg in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy. Epilepsia 2000; 41:1276-83.
5. Harden C. Safety profile of levetiracetam. Epilepsia 2001; 41 (suppl. 4):36-39.

Data di redazione10/2002