In Italia fanno la loro prima comparsa il piogiltazone e il rosiglitazone, esponenti di una nuova classe di antidiabetici orali, i glitazoni (o tiazolidinedioni). La storia singolare, ma non unica, di questi nuovi antidiabetici orali ci ha indotto a presentarli in modo diverso dal solito. Oltre ad un loro profilo farmacologico clinico dettagliato, tratto dal numero di Settembre del Drug and Therapeutics Bulletin, ci è sembrato interessante riproporre alcuni dei passi più importanti di un articolo pubblicato recentemente su Lancet (2001;357: 1870- Lessons from the glitazones:a story of drug development, di EdwinA.M. Gale). L'illustrazione dell'iter di sviluppo e di commercializzazione di questi farmaci, svelando retroscena ai più sconosciuti, può fornire molti spunti di riflessione.
Pioglitazione
ACTOS Takeda
28 cpr 15 mg L. 85.000
28 cpr 30 mg L. 129.700
Rosiglitazione
AVANDIA GlaxoSmithKline
28 cpr 4 mg L. 84.700
28 cpr 8 mg L. 129.500
Indicazioni approvate: I due farmaci sono indicati solo nel trattamento orale combinato del diabete mellito di tipo 2 in pazienti con insufficiente controllo glicemico nonostante la dose massima tollerata di metformina solo nei pazienti obesi e di una sulfanilurea solo nei pazienti che non tollerano la metformina o nei quali la stessa è controindicata. Entrambi i farmaci sono stato collocati in classe H del PTN e sono utilizzabili solo nell'ambito di strutture ospedaliere e centri antidiabetici.
Proprietà farmacologiche
I glitazoni si legano ad un recettore nucleare chiamato PPAR gamma (recettore gamma attivato dal perossisoma proliferatore) che viene espresso soprattutto negli adipociti e (in misura inferiore) nel fegato e nei muscoli scheletrici. Questa azione stimola la trascrizione dei geni che sono sensibili all'insulina e che regolano il metabolismo glucidico e lipidico1. Ciò, a sua volta, amplifica gli effetti dell'insulina nel tessuto adiposo e nel muscolo scheletrico e perciò, teoricamente, può diminuire la resistenza all'insulina stessa. I glitazoni possono anche ridurre la produzione epatica di glucosio. Il troglitazone, il primo glitazone commercializzato in alcuni paesi, è stato ritirato volontariamente dalla ditta produttrice dopo 2 mesi dalla immissione in commercio (successivamente è stato ritirato in tutto il mondo) perché responsabile di casi di epatotossicità grave, talora fatale2 ,3. Una ipotesi, sinora non dimostrata, è che l'epatotossicità sia da attribuire ai metaboliti chinonici che si formano durante il metabolismo della catena laterale alfa-tocoferolica del troglitazione3. A differenza del troglitazone, il pioglitazone e il rosiglitazone non possiedono una componente alfa-tocoferolica.
Efficacia clinica
Pioglitazone
Due studi controllati, randomizzati della durata di 16 settimane, pubblicati integralmente, hanno valutato se la terapia in associazione comprendente il pioglitazone offra qualche vantaggio nei pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con metformina4o con una sulfanilurea5 usate da sole. Nessuno dei due report definisce in che modo sia stato calcolato il numero di pazienti da randomizzare né quali siano stati i criteri principali di valutazione di efficacia adottati. Nel primo studio, 328 pazienti obesi o sovrappeso scarsamente controllati con la metformina da sola sono stati randomizzati o all'associazione tra metformina e pioglitazone (30 mg una volta al giorno) o alla associazione tra mettormina e placebo4. Al termine dello studio, rispetto ai pazienti trattati con metformina più placebo, quelli che avevano assunto metformina più pioglitazone presentavano livelli più bassi di HbA1c (in media -0,83%) e di glicemia a digiuno (in media -37 mg/dl). In termini di variazioni della lipidemia, rispetto all'associazione tra metformina e placebo, l'associazione tra metformina e pioglitazone ha comportato una riduzione del 9,7% dei trigliceridi contro un incremento dell'8,5% e un aumento del 10,2% del colesterolo HDL contro un aumento dell'1,5%. Nei due gruppi, non sono emerse differenze nei livelli di colesterolo LDL né di colesterolo totale. L'altro studio ha confrontato l'associazione tra una sulfanilurea e pioglitazone (15 mg o 30 mg una volta al giorno) con l'associazione tra una sulfanilurea e placebo in 560 pazienti scarsamente controllati con una sulfanilurea da sola5. Al termine dello studio, rispetto ai pazienti trattati con una sulfanilurea più placebo, quelli trattati con una sulfanilurea più pioglitazone hanno presentato concentrazioni più basse di HbA1C (in media -0,9% con 15 mg di pioglitazone e -1,3% con 30 mg di pioglitazone) e valori di glicemia a digiuno più bassi (in media -39,6 mgldl con 15 mg e -57,6 mg/dl con 30 mg). In termini di variazioni della lipidemia, rispetto all'associazione tra una sulfaniIurea e placebo, l'associazione tra una sulfanilurea e pioglitazone ha comportato una riduzione del 6,4% dei trigliceridi contro un aumento del 10,2% con la dose di 15 mg, una riduzione del 15,9% contro un aumento del 10,2% con la dose di 30 mg e un aumento del 5% del colesterolo HDL contro una diminuzione dell'1% con la dose di 15 mg, un aumento del 12% contro una riduzione dell'1% con la dose di 30 mg. Non è emersa invece alcuna differenza nelle concentrazioni di colesterolo LDL nè di colesterolo totale.
Rosiglitazone
Attualmente risulta pubblicato per intero uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, della durata di 26 settimane, che ha confrontato l'associazione tra metformina e rosiglitazone (4 mg 08 mg una volta al giorno) e quella tra metformina e placebo6. Lo studio ha arruolato 348 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con la sola metformina e non necessariamente obesi. Il criterio principale di valutazione di efficacia è stata la differenza media nei livelli di HbA1C rispetto ai valori basali. La concentrazione di HbA1C si è ridotta in media dello 0,56% con 4 mg al giorno di rosiglitazone e dello 0,78% con 8 mg al giorno, ma è aumentata dello 0,45% nel gruppo di pazienti trattati con metformina più placebo. (associazione tra metformina e rosiglitazone si è dimostrata più efficace dell'associazione tra meftormina e placebo anche nel ridurre la glicemia a digiuno (più bassa in media di 39,6 mg/dl con 4 mg e di 52,2 mg/dl con 8 mg al giorno). Rispetto all'aumento medio dei valori basali di lipidemia rilevato dopo 26 settimane con l'associazione tra metformina e pIacebo, quello fatto segnare dall'associazione tra metformina e rosiglitazone relativo al colesterolo LDL è stato superiore di 13,9 mgldl con la dose di 4 mg e di 15,5 mg/dl con la dose di 8 mg, mentre l'aumento relativo al colesterolo HDL è risultato superiore rispettivamente di 3,1 mg/dl e 3,9 mg/dl, mentre quello relativo al colesterolo totale di 20,5 mg/dl e di 23,2 mg/dl. Tuttavia, il rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL e i livelli di trigliceridi sono rimasti invariati con tutte le associazioni. Un altro studio, controllato, randomizzato, in doppio cieco, pubblicato integralmente, della durata di 26 settimane, ha confrontato l'associazione tra una sulfanilurea e il rosiglitazone (1 mg o 2 mg due volte al giorno) con quella tra una sulfanilurea e placebo in 574 pazienti con diabete di tipo 27. Il rosiglitazone più una sulfanilurea ha ridotto i livelli di HbA1C (il criterio principale di valutazione) in misura superiore alla sulfanilurea più placebo, con una differenza media di -0,59% con la posologia di i mg due volte al giorno e di -1,03% con la posologia di 2 mg due volte al giorno. L'associazione tra il rosiglitazone e una sulfanilurea ha diminuito anche la glicemia a digiuno in misura superiore all'associazione tra una sulfanilurea e il placebo (-17 mg/dl con la dose di i mg per 2/die e -36,6 mg/dl con la dose di 2 mg per 2/die contro +5,7 mg/dl). Dopo 26 settimane, in termini di variazioni della lipidemia rispetto alla associazione tra una sulfanilurea e placebo, con l'associazione tra una sulfanilurea e rosiglitazone si sono registrati valori di trigliceridemia superiori di 35,4 mg/dl col dosaggio di 1 mg x 2/die, livelli di colesterolo LDL più alti di 7,7 mg/dl e di colesterolo totale più alti di 11,6 mg/dl col dosaggio di 2 mg x 2/die. Col dosaggio di 2 mg per 2/die si è inoltre verificato un aumento apparentemente significativo, ma minimo, del colesterolo HDL. Il rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL e tra colesterolo LDL e HDL è rimasto invariato in entrambi i gruppi di pazienti trattati con rosiglitazone.
Dosaggio e modalità di somministrazione
La dose di pioglitazone raccomandata dalla ditta produttrice è di 15-30 mg una volta al giorno. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di pioglitazone raggiungono il massimo dopo circa 2 ore e la biodisponibilità è elevata (superiore all'80%). Il farmaco viene metabolizzato in numerosi metaboliti attivi, principalmente dal sistema enzimatico P4508 a livello del fegato (es. sistemi CYP2C8, CYP3A4 e CYP2C9)9. Nei pazienti con insufficienza epatica, l'eliminazione del farmaco è ridotta. La ditta produttrice sostiene che nei pazienti con insufficienza renale non è necessario procedere ad un aggiustamento del dosaggio, ma sconsiglia l'impiego del pioglitazone nei pazienti dializzati. La dose iniziale di rosiglitazone raccomandata dalla ditta produttrice è di 4 mg al giorno, incrementabile a 8 mg al giorno dopo 8 settimane nei pazienti che assumono metformina (ma non una sulfanilurea). Il rosiglitazone può essere assunto una o due volte al giorno. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche del rosiglitazone raggiungono livelli di picco dopo circa 1 ora e la biodisponibilità è quasi assoluta (99% circa). Il farmaco viene convertito in metaboliti attivi nel fegato per N-demetilazione e idrossilazione. Nei pazienti con insufficienza epatica, l'eliminazione del rosiglitazone è ridotta. La ditta produttrice sostiene che nei pazienti con insufficienza renale da "lieve a moderata" non è necessario alcun aggiustamento posologico.
Effetti indesiderati e precauzioni
Negli studi cIinici condotti sia col pioglitazone10 che col rosiglitazone11 non sono emersi casi di epatotossicità grave. Tuttavia, dopo la commercializzazione del rosiglitazone vi sono state alcune segnalazioni di disfunzione epatica. Molto raramente, sono stati segnalati casi di disfunzione epatica ad esito fatale, anche se non è stata stabilita una relazione di causa-effetto tra l'assunzione del farmaco e i casi di morte. Dopo l'immissione in commercio del pioglitazone sono stati riportati casi isolati di aumento delle transaminasi e di disfunzione epatica, anche se non si è certi della relazione causale tra i due eventi. Le ditte produttrici raccomandano di monito rare regolarmente gli enzimi epatici (es. prima del trattamento, ogni 2 mesi durante il primo anno e "periodicamente" in seguito) nei pazienti che assumono i due glitazoni e di sospendere il trattamento se i livelli di alanina transaminasi (ALT) risultano tre volte superiori ai limiti massimi della norma. I due farmaci sono inoltre controindicati nei pazienti con insufficienza epatica (es. con livelli di transaminasi 2,5 volte superiori ai limiti massimi della norma) o con altri segni di epatopatia. I principali effetti indesiderati del pioglitazone e del rosiglitazone sono aumento di peso (di circa il 5% o di 3,5 kg nell'arco di 6 mesi), ritenzione idrica ed edemi agli arti inferiori (5% circa dei pazienti) e una modesta anemia. Con entrambi i farmaci, impiegati in terapia combinata, sono stati riportati cefalea, giramenti di testa, affaticamento e ipoglicemia
Controindicazioni e avvertenze
Poiché possono causare ritenzione idrica, che può aggravare o precipitare una insufficienza cardiaca, il pioglitazone e il rosiglitazone vanno evitati nei pazienti con insufficienza cardiaca in atto o con una storia pregressa di insufficienza cardiaca. Inoltre, ogni paziente che assuma uno dei due glitazoni deve essere tenuto sotto stretto controllo per la comparsa di sintomi e segni di scompenso cardiaco. Entrambi i farmaci risultano controindicati nell'uso combinato con l'insulina dal momento che con l'associazione sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca. Nan vanno inoltre impiegati in gravidanza né in allattamento e nei pazienti con meno di 18 anni di età. Aumentando la sensibilità nei confronti dell'insulina, nelle donne che non ovulano a causa della resistenza all'insulina (per esempio, quelle affette dalla sindrome dell'ovaio policistico)12, i due glitazoni potrebbero teoricamente favorire la ripresa dell'ovulazione; queste pazienti devono essere informate che l'assunzione dei due farmaci può aumentare le probabilità di gravidanza. La ditta produttrice del rosiglitazone raccomanda di non impiegare il farmaco nei pazienti con "insufficienza renale grave".
Ruolo in terapia
Le ditte produttrici raccomandano che a iniziare il pioglitazone e il rosiglitazone siano medici esperti nel trattamento del diabete di tipo 2. Le attuali indicazioni registrate del pioglitazone e del rosiglitazone sono limitative in quanto ne prevedono l'impiego solo in associazione alla mettormina o ad una sulfanilurea in pazienti selezionati. Noi non abbiamo trovato dati convincenti a sostegno di un impiego più allargato. Per esempio, anche se negli USA i due farmaci sono registrati per l'uso in monoterapia, a nostra conoscenza non esistono studi controllati, pubblicati integralmente, che abbiano confrontato i glitazoni con un farmaco standard di riferimento come la metformina o una sulfanilurea e che possano giustificare tale indicazione. Non esistono, inoltre, studi pubblicati per intero sull'uso dei glitazoni come componenti di un trattamento triplice (es. in associazione con la metiormina e una sulfanilurea) che abbiano valutato se i glitazoni siano in grado o meno di ritardare il ricorso alla terapia insulinica o che abbiano indagato il loro uso nella terapia combinata di prima linea (es. confrontando un glitazone più metformina o una sulfanilurea con l'associazione standard tra metformina e una sulfanilurea). Inoltre non vi sono, a tutt'oggi, studi pubblicati sui rischi a lungo termine del pioglitazone o del rosiglitazone. Il National Institute for Clinical Excellence (NICE) in aggiunta alle indicazioni registrate, raccomanda che "ai pazienti la cui glicemia rimanga elevata nonostante un tentativo adeguato con ... (metformina più una sulfanilurea) possa/debba essere proposto il pioglitazone/rosiglitazone insieme alla metformina o ad una sulfanilurea in alternativa alla insulina"13'14. Tuttavia, non vi sono prove che i pazienti già scarsamente controllati con una combinazione tra metformina e una sulfanilurea possano beneficiare della sostituzione di uno dei due ipoglicemizzanti con un glitazone. Inoltre, i glitazoni possono richiedere diverse settimane o mesi per manifestare il loro effetto massimo, cosicché i pazienti ai quali venga sostituita una sulfanilurea o la metformina con un glitazone possano presentare un ridotto controllo glicemico sino al momento in cui il glitazone non svolga a pieno il proprio effetto.
Conclusioni
Pioglitazone e rosiglitazone, noti come glitazoni, sono nuovi antidiabetici orali che sembrano in grado di ridurre l'iperglicemia nei pazienti con diabete di tipo 2 in aggiunta alla mettormina o ad una sulfanilurea. Allo stato attuale delle conoscenze, i risultati di studi a breve termine supportano il loro impiego in associazione con la metformina o una sulfanilurea nei pazienti che non risultano adeguatamente controllati con l'uno o l'altro farmaco. Tuttavia, mancano studi pubblicati integralmente che ne giustifichino un uso più allargato, più rispondente alle esigenze pratiche, per esempio in monoterapia o come componenti di una terapia triplice (insieme a metformina e a una suifanilurea). Non si sa, inoltre, se l'aggiunta del pioglitazone o del rosiglitazone alla metformina o ad una sulfanilurea possa rappresentare una utile alternativa al ricorso all'insulina nei pazienti scarsamente controllati con l'associazione tra la metfom,ina e una sulfanilurea. Entrambi i glitazoni sono controindicati nell'uso combinato con l'insulina per il fatto chel'associazione può aumentare il rischio di insufficienza cardiaca. Pertanto, a tutt'oggi non sono ancora chiari la collocazione terapeutica ottimale dei glitazoni nel trattamento dei pazienti con diabete di tipo 2, né i loro rischi a lungo termine, né gli effetti sulle complicazioni del diabete.
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