DALLA MEDICINA GENERALE

La tossicità gastrointestinale attribuibile all'impiego dei Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei   (FANS) (gastropatia da FANS), malgrado la disponibilità di nuovi farmaci rimane una causa importante di ospedalizzazione e di mortalità in tutto il mondo. Ad essa sono attribuibili circa 7.000 morti all'anno negli Stati Uniti e un migliaio tra gli anziani in Inghilterra^1,2. Sempre in Inghilterra, l'uso di FANS provoca ogni anno 2.400 casi di ulcere complicate (perforazione, sanguinamento e ostruzione). Non sorprende, quindi, che numerosi studi clinici abbiano esplorato possibili strategie preventive volte a ridurre il rischio di danno gastrointestinale da FANS e come siano numerose le linee guida volte a orientare il medico nella scelta della migliore prevenzione. Tuttavia, il contenuto di queste importanti fonti di informazione è quasi esclusivamente orientato a discutere e analizzare l'efficacia e la sicurezza della profilassi farmacologia della gastropatia da FANS. L'impiego di "gastroprotettori" (inibitori di pompa protonica, PPI, e derivati prostaglandinici) viene illustrato con dovizia di informazioni derivate da vari studi clinici controllati che "motivano" una sua adozione routinaria. In realtà, se si considera l'efficacia della prevenzione farmacologia in base a parametri di esito clinicamente rilevanti (ulcere complicate), la spinta ad un utilizzo generalizzato non appare pienamente giustificata. Il solo misoprostol si è dimostrato efficace nel prevenire le ulcere complicate in studi clinici controllati anche se, purtroppo, presenta problemi di tollerabilità che ne limitano l'impiego nella pratica clinica. Se, invece, si adottano parametri di efficacia che includono le ulcere endoscopiche sintomatiche o non sintomatiche, l'efficacia dei gastroprotettori (inclusi gli inibitori di pompa) risulta meno convincente e forse non sempre giustificato il loro uso routinario. In termini di prevenzione, va inoltre precisato come siano molteplici i fattori, interagenti tra loro, che concorrono nel determinare la comparsa e l'evolvere della gastropatia da FANS^3,4. Solo tenendo conto di questa plurifattorialità si può riuscire ad individuare la forma di prevenzione più efficace. 
Scopo di questa breve nota è quello di richiamare i fattori di rischio di danno gastrointestinale più importanti nei confronti dei quali si possono mettere in atto strategie preventive efficaci, spesso attuabili con facilità, senza dover ricorrere per forza alla profilassi farmacologia generalizzata.
I fattori di rischio individuati e possibili bersaglio alternativo (o complementare) alla profilassi farmacologia sono correlati alle caratteristiche del FANS utilizzato o alle modalità di impiego dello stesso, alle caratteristiche del paziente, alle eventuali comorbilità. Da queste semplici constatazioni possono derivare indicazioni (suggerimenti) d'impiego di specifiche strategie preventive che meritano particolare attenzione. Quali i suggerimenti possibili?

Scegliere il farmaco dotato di minore tossicità
La comparsa sul mercato dei FANS COX-2 selettivi ha fatto dimenticare per troppo tempo che all'interno del gruppo dei FANS tradizionali non selettivi esistono differenze significative in termini di tossicità gastrointestinale (GI) che potevano essere vantaggiosamente sfruttate nella prevenzione della gastropatia^5,6. La Tabella 1 riassume alcuni degli studi più importanti che mostrano chiaramente come due principi attivi (ibuprofene e naproxene) siano più sicuri degli analoghi e come altri due (piroxicam e indometacina) si caratterizzino invece per una maggiore tossicità^7,8. La rilevanza clinica ed epidemiologica di questi dati appare ancora più evidente se si incrociano consumi e rischio relativo. 
Di fatto, se si considerano l'incidenza di ulcere complicate e di mortalità attribuibili ai FANS (in Inghilterra circa 2.400 casi) e il rischio relativo associato a ciascun FANS, sostituendo la prescrizione di qualunque FANS conibuprofene - il principio attivo dotato di minor tossicità GI, alla dose di 2,4 g/die - si ridurrebbe il numero di eventi da 2.431 a 695 all'anno. Se, poi, si utilizzasse l'ibuprofene ad una dose inferiore, 1,2 g/die, o un altro FANS ugualmente "sicuro", probabilmente l'incidenza degli eventi GI diventerebbe molto vicina allo zero.
Considerazioni analoghe si possono fare per l'aspirina (ASA) a basse dosi. Il numero totale di eventi GI attribuibili all'ASA è di 753 all'anno. Se l'ASA in profilassi cardiovascolare venisse prescritta unicamente alla dose di 75 mg al giorno, quella pienamente efficace col miglior profilo di sicurezza, il numero di eventi si ridurrebbe a 445 all'anno e le morti correlate da 87 a 51. 
Anche se queste rappresentano delle estrapolazioni teoriche di dati epidemiologici, sulla base di questi stessi dati, è plausibile ritenere che una strategia clinica appropriata, basata sull'impiego del FANS meno "tossico", al dosaggio più basso possibile, e solo quando il paziente non risponde agli analgesici semplici, possa prevenire buona parte delle ulcere complicate e costituire quindi una strategia da perseguire.

Identificare i pazienti ad alto rischio
Alcuni dati epidemiologici derivati da studi endoscopici indicano che il 50% circa dei pazienti che assumono regolarmente un FANS sviluppa un'erosione gastrica e il 15-30% presenta ulcere gastriche all'esame endoscopico. La rilevanza clinica di queste manifestazioni varia, però, notevolmente nella pratica clinica quotidiana e l'incidenza di eventi gastrointestinali significativi (ulcere complicate) legati all'impiego di FANS risulta in realtà molto più bassa. Di fatto, nei pazienti in trattamento con un FANS, l'incidenza di effetti gastrointestinali clinicamente significativi è del 3-4,5% e dell'1,5% quella di eventi complicati gravi (sanguinamento gastrointestinale superiore e perforazione).
Dal punto di vista della prevenzione, è importante cercare identificare i pazienti ad alto rischio e i fattori che aumentano il rischio di complicanze gastrointestinali. L'età avanzata (>65 anni) è un fattore di rischio primario significativo per tossicità gastrointestinale; il rischio aumenta linearmente con l'età e rimane costante a lungo. Altri fattori di rischio identificati sono rappresentati

Anche la presenza di malattie concomitanti (scompenso cardiaco, diabete mellito) va tenuta in considerazione. Questi fattori di rischio non sono tutti supportati da evidenze solide (molti si basano su analisi univariate che non tengono conto delle interazioni tra fattori multipli e patologie concomitanti), ma devono essere attentamente valutati quando si decide di iniziare il trattamento con un FANS.
L'associazione tra un FANS non selettivo e un PPI riduce il rischio di tossicità GI e va considerata un approccio raccomandato nella profilassi dei pazienti ad alto rischio di complicanze.

Eradicare l'Helicobacter pylori (Hp) 
Questa strategia risulta spesso trascurata. Ciò non è giustificato in quanto molti pazienti che hanno avuto un sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore devono assumere ASA a basse dosi (<325 mg/die) come prevenzione cardiovascolare o altri FANS a scopo antalgico per problemi osteoarticolari. Orbene vi sono dati che suggeriscono come, in questi pazienti, l'infezione da Helicobacter pyilori (Hp) rappresenti un fattore di rischio per emorragie e come l'eradicazione dell'infezione possa ridurre in modo significativo l'incidenza di ulcere complicate, evitando il ricorso alla terapia gastroprotettrice. Nuove informazioni derivano da uno studio randomizzato che ha confrontato l'eradicazione dell'Hp con l'omeprazolo nella prevenzione delle emorragie ricorrenti del tratto GI superiore nei pazienti in trattamento con ASA a basse dosi e nei pazienti con artrite trattati con FANS¹⁰. Lo studio ha dimostrato che l'eradicazione dell'Hp è efficace quanto l'omeprazolo nel prevenire gli eventi emorragici ricorrenti. L'omeprazolo risulta, tuttavia, superiore all'eradicazione nei pazienti che assumono FANS, come il naproxene e probabilmente altri FANS diversi dall'ASA. 
Alla luce del crescente impiego dell'ASA in profilassi cardiovascolare, questi risultati indicano la necessità di testare la presenza di Hp nei pazienti con ulcere a rischio emorragico e di eradicare l'infezione se risultano positivi. Per contro, lo studio indica che la terapia con omeprazolo è superiore all'eradicazione dell'Hp nella prevenzione secondaria del sanguinamento gastrointestinale nei pazienti Hp-positivi in trattamento con FANS. 
L'utilità della soppressione acida con un inibitore di pompa nella profilassi delle recidive di ulcere complicate dopo l'eradicazione dell'Hp nei pazienti in terapia cronica con ASA a basse dosi è stata meglio definita da un altro studio¹¹. I pazienti con ulcere cicatrizzate in cui l'infezione da Hp era stata eradicata sono stati randomizzati a 100 mg di ASA + 30 mg di lansoprazolo o a 100 mg di ASA + placebo per 12 mesi. Nei pazienti trattati con lansoprazolo, il rischio di recidiva di ulcera complicata è risultato significativamente inferiore rispetto alla sola eradicazione, riconfermando l'utilità della profilassi.

Scegliere un COXIB?
Nella ricerca del FANS dotato di minore tossicità non può certo mancare il quesito: perché non ricorrere ad un COXIB?
Gli inibitori selettivi della COX-2 (COXIB) sono stati sviluppati con l'obiettivo di ridurre la tossicità GI legata alla somministrazione dei FANS non selettivi. Per questo potrebbero rappresentare una possibile opzione nella scelta dei composti meno gastrolesivi. La vantata maggiore sicurezza GI rispetto ai FANS tradizionali è stata, però, oggetto di errori sistematici e di critiche. 
La maggior parte dei dati sul profilo di sicurezza gastrointestinale dei COXIB proviene da uno studio (il CLASS) che non è stato in grado di dimostrare un riduzione significativa di ulcere complicate nei pazienti trattati con celecoxib rispetto a quelli trattati con FANS non selettivi. Ciononostante, i COXIB, grazie anche alla forte spinta promozionale dell'industria, sono entrati prepotentemente e ampiamente sia nella pratica clinica che nelle linee guida ufficiali. 
Col tempo però due fatti hanno reso meno appetibile la scelta di un COXIB quale possibile opzione ai fini di prevenire la gastrolesività: innanzitutto il riscontro di un profilo di sicurezza insoddisfacente legato soprattutto ad una tossicità cardiovascolare (presente come effetto di classe), nonché alla presenza di gravi reazioni avverse a livello renale e cutaneo. Effetti indesiderati che hanno indotto le autorità regolatorie a sospendere alcuni di tali farmaci dal commercio (es. ROFECOXIB, VALDECOXIB)  e a istituire vincoli prescrittivi più stringenti per tutti i FANS in modo da ridurne la prescrizione da parte dei medici, resi più incerti nella valutazione del profilo beneficio rischio di questi composti. 
Il secondo motivo che ha ridotto l'appetibilità dei COXIB è da ricercare nella mancanza di dimostrazioni certe di una loro maggiore efficacia rispetto all'approccio raccomandato nella profilassi dei pazienti ad alto rischio di complicanze, rappresentato dall'associazione tra un FANS non selettivo e un PPI. Infatti, due studi randomizzati hanno confrontato l'efficacia dei COXIB rispetto all'associazione fra FANS e PPI^15,16. Il primo ha valutato l'equiparabilità tra celecoxib e l'associazione tra diclofenac e omeprazolo in termini di riduzione del rischio di sanguinamento gastrointestinale ricorrente in pazienti ad elevato rischio emorragico. I pazienti con artrosi che assumevano FANS e che si presentavano con un'ulcera sanguinante sono stati trattati con celecoxib (200 mg per 2/die) o con diclofenac (75 mg per 2/die) più omeprazolo (20 mg/die) per 6 mesi. Le recidive di ulcere sanguinanti (la misura di esito primaria) hanno avuto una incidenza del 4,9% nel gruppo celecoxib e del 6,4% nel gruppo diclofenac più omeprazolo, una differenza statisticamente non significativa¹⁵. Nel secondo studio, i pazienti sono stati randomizzati a celecoxib (200 mg/die) o a naproxene (250 mg per 3/die) più lansoprazolo (30 mg/die). L'end point  primario era rappresentato dalle recidive di ulcere complicate. Durante il follow up di 24 settimane, il 3,7% dei pazienti trattati con celecoxib ha manifestato una recidiva rispetto al 6,3% dei pazienti trattati con l'associazione. Il celecoxib risulterebbe, quindi, efficace quanto la terapia di associazione con lansoprazolo nel prevenire le recidive di ulcere complicate nei pazienti con una storia di ulcera complicata da FANS. I risultati vanno, però, interpretati con cautela per 2 motivi:
-  in primo luogo perché in entrambi gli studi, una percentuale significativa di pazienti (4%-6%) ha comunque manifestato recidive di ulcera complicata durante il follow up, a dimostrazione del fatto che nessuno schema preventivo protegge totalmente i pazienti ad alto rischio di recidiva.  Rimane da chiarire se l'aggiunta di un PPI al celecoxib o ad un altro COXIB sia in grado di ridurre ulteriormente il rischio di eventi gastrointestinali come appare in uno studio recente di piccole dimensioni¹⁶; 
-  in secondo luogo perché in entrambi gli studi, l'incidenza di effetti avversi renali, tra cui insufficienza renale acuta, è stata inaspettatamente elevata.

Altri dati che confermano i dubbi sul profilo di sicurezza dei COXIB emergono dallo studio MEDAL. 
Nell'ambito di un ampio programma di studio recente (MEDAL) che si proponeva di confrontare la sicurezza cardiovascolare di un FANS tradizionale (il diclofenac) con quello di un COXIB (l'etoricoxib), è stato valutato anche il tasso di eventi avversi gastrointestinali dei due farmaci¹⁷. Il MEDAL si componeva di tre trial randomizzati di "non inferiorità", in doppio cieco, della durata di 18 mesi, con analoga impostazione per quanto riguarda i pazienti arruolati (con osteoartrosi o artrite reumatoide) e le dosi somministrate di etoricoxib (60 o 90 mg/die) e diclofenac (150 mg/die): il MEDAL (n=23.504), l'EDGE (Etoricoxib vs Diclofenac sodium Gastrointestinal Effectiveness, n=7.111) e l'EDGE II (n=4.086). Nell'incidenza per 100 pazienti/anno di eventi gastrointestinali gravi (perforazione, stenosi, ulcera documentata o emorragia significativa) non è stato dimostrato alcun vantaggio di etoricoxib rispetto a diclofenac (0,30 vs. 0,32)¹⁷. La differenza è risultata, invece, significativa a favore di etoricoxib per l'incidenza di eventi non complicati (0,37 vs. 0,65). Lo studio MEDAL ha perso l'opportunità di dare una risposta alla questione chiave, se cioè un COXIB sia più sicuro rispetto all'associazione tra un PPI e un FANS tradizionale. Etoricoxib è risultato non inferiore a diclofenac nella incidenza degli eventi trombotici, ma si è associato ad una maggior rischio di scompenso cardiaco, edema e ipertensione. Dopo la presentazione dei risultati dello studio MEDAL, la FDA ha respinto, per la terza volta, la richiesta della ditta produttrice di commercializzare etoricoxib negli Stati Uniti (in Italia, il farmaco è disponibile da anni, es. Arcoxia) in quanto "rispetto agli altri trattamenti disponibili non ha dimostrato benefici gastrointestinali tali da superare le evidenze di rischio cardiovascolare rilevate".

Conclusioni
Per ridurre il rischio di sanguinamento e perforazione dell'ulcera (ulcera complicata) associato all'uso dei FANS occorre prendere in considerazione tutte le possibili strategie per prevenire il maggior numero di eventi nei pazienti da sottoporre a trattamento con questi farmaci. Troppi pazienti continuano ad assumere FANS dove un semplice analgesico, come il paracetamolo, produrrebbe gli stessi benefici, con una minore tossicità. Inoltre, quando è necessario impiegare un FANS, la scelta dovrebbe ricadere sull'ibuprofene o sul naproxene in virtù dei dati disponibili che ne dimostrano la migliore tollerabilità GI e forse anche CV. Infine, poiché il rischio aumenta in modo significativo all'aumentare della dose, è prudente iniziare la terapia con basse dosi. La terapia dovrebbe, inoltre, essere di breve durata. La scelta della profilassi migliore si dovrebbe basare sui fattori di rischio individuali.
Queste semplici indicazioni, se seguite, rappresentano una strategia concreta per prevenire molte delle complicanze correlate all'uso dei FANS.

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Informazioni sui Farmaci, Anno 2007, n. 5