BUSSOLA

Ezetimibe

 M.Miselli

 Daniela Zanfi

30 compresse 10 mg

€59,41

Proprietà farmacologiche
L’ezetimibe, chimicamente un azetidinone, inibisce selettivamente il trasporto del colesterolo attraverso le pareti dell’intestino tenue e di conseguenza ne riduce il trasporto al fegato.
Rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, il farmaco viene metabolizzato a livello intestinale ed epatico ad un glucuronide che ne rappresenta la forma attiva ed è soggetto ad un ricircolo enteroepatico che ne prolunga la durata d’azione. L’eliminazione avviene principalmente attraverso le feci (78%) sotto forma di ezetimibe e nel 12% con le urine come glucuronide. L’emivita dell’ezetimibe e del glucuronide è di circa 22 ore^1,2.

Efficacia clinica
Ipercolesterolemia primaria
Monoterapia
In due studi randomizzati, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, condotti su un totale di 1.719 pazienti con ipercolesterolemia primaria (colesterolo LDL 130-250 mg/dl), l’ezetimibe, 10 mg al giorno, ha ridotto i livelli di colesterolo LDL del 17-18% a fronte di un incremento dello 0,4-0,8% con placebo^3,4.
Per confronto, 10 mg di atorvastatina e 20 mg di simvastatina riducono il colesterolo LDL rispettivamente del 37% e del 32%⁵.

Terapia di associazione
Numerosi studi randomizzati, dal disegno simile, hanno valutato l’aggiunta di ezetimibe (10 mg/die) al trattamento con statine a dosaggi diversi. Quattro studi, della durata di 12 settimane, hanno arruolato 2.721 pazienti con ipercolesterolemia primaria (colesterolo LDL 130-250 mg/dl). In uno degli studi, ezetimibe e atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg/die) insieme hanno abbassato i livelli di colesterolo LDL del 50%, 54%, 54% e 60% rispetto ad una riduzione del 35%, 40%, 43% e 51% ottenuta con la sola atorvastatina⁶. In due trial, l’aggiunta di ezetimibe al trattamento con 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg/die di simvastatina ha ridotto il colesterolo LDL del 44-46%, 45-51%, 53-55% e 57-61% rispetto ad una diminuzione del 27-31%, 35-36%, 36-42% e 44-46% ottenuta con la sola simvastatina^7,8. In un altro studio, le riduzioni del colesterolo LDL sono state del 34%, 38% e 41% con ezetimibe più pravastatina (10 mg, 20 mg e 40 mg/die) contro 20%, 24% e 29% con pravastatina⁹. In tutti gli studi, la riduzione della colesterolemia ottenuta con l’associazione tra ezetimibe e la statina alla dose più bassa è stata simile a quella raggiunta con la dose più alta della statina da sola.
In uno studio recente, 469 pazienti ipercolesterolemici ad alto rischio di cardiopatia ischemica sono stati randomizzati a rosuvastatina da sola (40 mg al giorno) o a rosuvastatina più ezetimibe. Dopo 6 settimane di trattamento, a raggiungere livelli di colesterolo LDL inferiori a 100 mg/dl (misura di esito primaria) è stato un maggior numero di pazienti trattati con l’associazione (94% vs. 79%); la riduzione del colesterolo LDL è risultata del 69,8% con l’associazione e del 57,1% con la sola rosuvastatina¹⁰.
Altri tre studi in doppio cieco hanno confrontato la combinazione tra ezetimibe (10 mg/die) e una statina verso la statina da sola in pazienti con valori di colesterolo LDL superiori a 130 mg/dl, per 6 mesi. Nel primo (n=710), la riduzione del colesterolo dopo 5 settimane (misura di esito primaria) è stata del 28% con 20 mg/die di simvastatina, mentre con l’associazione di ezetimibe con 10 mg, 20 mg e 40 mg/die di simvastatina si è ottenuta una diminuzione del 47%, 53% e 59%; dopo 6 mesi, la riduzione è stata rispettivamente del 40% verso 45%, 50% e 54%¹¹. Nel secondo studio, 788 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 10 mg/die di atorvastatina o all’associazione tra ezetimibe e 10 mg o 20 mg/die di simvastatina; nel corso dello studio, il dosaggio delle statine è stato raddoppiato ogni 6 settimane. La diminuzione del colesterolo LDL dopo 6 settimane (end point principale) è risultata del 37% con 10 mg di atorvastatina e del 46% e 50% con l’associazione ezetimibe più simvastatina 10 mg e 20 mg; dopo 24 settimane, la riduzione è risultata del 59,4% con ezetimibe più 80 mg di simvastatina e 52,5% con 80 mg di atorvastatina¹². Nel terzo studio, condotto su 1.229 pazienti ipercolesterolemici con diabete di tipo 2, l’associazione ezetimibe più simvastatina 20 mg/die si è dimostrata più efficace dell’atorvastatina 10mg e 20mg/die nel ridurre i livelli di colesterolo LDL (-53,6% vs -38,3% e -44,6%); l’associazione ezetimibe più simvastatina 40mg/die è risultata superiore ad atorvastatina 40 mg/die (-57,6% vs -50,9%)¹³.
In due trial in doppio cieco, realizzati su 3.799 pazienti con ipercolesterolemia primaria, l’aggiunta di ezetimibe (10 mg al giorno) al trattamento con una statina per 6 e 8 settimane ha ridotto i livelli di colesterolo LDL del 25,1% e 25,8% contro una riduzione del 3,7% e 2,7% con placebo^14,15.

Iperlipidemia mista
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, 576 pazienti con iperlipidemia mista sono stati trattati  con fenofibrato (160 mg/die) o con fenofibrato (160 mg/die) più ezetimibe (10 mg/die) per 48 settimane¹⁶. L’associazione ha prodotto una riduzione maggiore dei livelli di colesterolo LDL (misura di esito primaria) rispetto al solo fenofibrato (22% vs. 9%)¹⁶.  In un altro studio, in doppio cieco, 611 pazienti con iperlipidemia mista (colesterolo LDL 130-220 mg/dl e trigliceridi 150-500 mg/dl) sono stati randomizzati a ezetimibe + simvastatina (20 mg/die) + fenofibrato (160 mg/die), a ezetimibe + simvastatina, a fenofibrato o a placebo¹⁷. Dopo 12 settimane, la riduzione dei livelli di colesterolo LDL (end point principale) è risultata statisticamente significativa con la combinazione tripla rispetto al fenofibrato e al placebo (45,8% vs. 15,7% e 3,5%), ma non nei confronti dell’associazione ezetimibe+simvastatina (47,1%)¹⁷. 

Ipercolesterolemia familiare omozigote
In uno studio in doppio cieco, 50 pazienti (adulti e bambini con almeno 12 anni o peso >40 kg) con ipercolesterolemia familiare omozigote, dopo aver assunto per 6-14 settimane 40 mg al giorno di atorvastatina o simvastatina, sono stati randomizzati a ricevere per 12 settimane ezetimibe più la  statina a 40 mg con cui erano in trattamento, ezetimibe più la statina a 80 mg o la sola statina a 80 mg/die¹⁸. L’aggiunta di ezetimibe (10 mg/die) agli 80 mg/die della statina in monoterapia ha prodotto una riduzione più marcata del colesterolo LDL rispetto al trattamento con la sola statina al dosaggio di 40 mg/die (27,5% vs. 7%)¹⁸. 

Sitosterolemia
La sitosterolemia è una malattia rara a trasmissione autosomica recessiva, caratterizzata da un aumentato assorbimento ed una ridotta eliminazione degli steroli vegetali che può portare ad aterosclerosi precoce. Il trattamento consiste nel limitare l’apporto di alimenti ricchi di steroli vegetali e nel somministrare resine che legano gli acidi biliari (es. colestiramina).  Ad oggi, è stato pubblicato un solo studio controllato, randomizzato, in doppio cieco,  condotto su 37 pazienti con sitosterolemia e una concentrazione plasmatica di sitosterolo superiore a 0,12 mmol/l (range di normalità inferiore a 0,024 mmol/l)¹⁹. Dopo 8 settimane, nel gruppo trattato con ezetimibe (10 mg/die), la concentrazione plasmatica di sitosterolo è diminuita del 21% a fronte di un aumento del 4% nel gruppo trattato con placebo¹⁹.   

Effetti indesiderati
In corso del trattamento con ezetimibe vengono spesso riportati cefalea, dolori addominali e diarrea. La bassa numerosità della popolazione arruolata non consente di fare stime sugli effetti indesiderati rari. Negli studi comparativi, l’incidenza complessiva degli effetti indesiderati non è stata superiore per l’associazione tra l’ezetimibe e una statina rispetto alla monoterapia con la statina^6-9. Tuttavia, in uno studio, il 2% dei pazienti trattati con l’associazione ha manifestato un incremento asintomatico degli enzimi epatici, mentre nessun caso si è verificato tra i pazienti trattati con ezetimibe o la statina da sole⁸. Le recenti segnalazioni che associano l’impiego dell’ezetimibe alla comparsa di miopatia andranno meglio valutate sul lungo periodo^20,21. Negli studi a breve termine, l’ezetimibe non ha influenzato l’assorbimento delle vitamine liposolubili.

Dosaggio: 10 mg al giorno.

Costi
Un anno di trattamento con ezetimibe (10 mg/die) ha un costo di circa 708 euro. Con simvastatina (20 mg/die) e atorvastatina (10 mg/die), le statine più prescritte, il costo è rispettivamente di 364 e 356 euro.