L'importanza clinica, epidemiologica e assistenziale del diabete di tipo 2 rende lo sviluppo di nuovi farmaci utile per l'ampliamento delle opzioni terapeutiche e attraente dal punto di vista commerciale1. I tiazolidindioni, meglio noti come glitazoni, rosiglitazone (Avandia) e pioglitazone (Actos), sono stati registrati nel 2000 con procedura centralizzata europea come monoterapia (in caso di controindicazione o di intolleranza alla metformina) o in associazione con metformina o una sulfonilurea. Recentemente, è stata approvata anche l'associazione tra rosiglitazone e metformina (Avandamet) e tra pioglitazone e metformina (Competact). L'entusiasmo che ne ha accolto l'entrata in commercio derivava dal loro meccanismo d'azione innovativo. A differenza della metformina che abbassa la glicemia riducendo l'eccessiva produzione di glucosio a livello epatico e aumentando la captazione di glucosio da parte dei tessuti periferici, e delle sulfoniluree che stimolano la secrezione di insulina2, i glitazoni migliorano la sensibilità all'insulina dei tessuti periferici e del fegato regolando l'espressione di geni che a livello cellulare controllano il metabolismo di carboidrati e lipidi.
I glitazoni sono stati registrati sulla base di studi che ne avevano dimostrato la maggiore efficacia verso placebo e la "non inferiorità" rispetto ad altri ipoglicemizzanti orali, su misure di esito surrogate (riduzione dei livelli di emoglobina glicosilata e della glicemia), senza che vi fossero evidenze di una reale capacità di ridurre le complicanze vascolari a lungo termine. Tutto ciò al prezzo di un aumento del peso corporeo, una modificazione sfavorevole del profilo lipidico, ritenzione idrica e anemia2,3. Per di più, già al momento della registrazione, le segnalazioni dei casi di scompenso cardiaco avevano richiesto la controindicazione d'uso nei pazienti con storia di insufficienza cardiaca4, con le incognite relative alla loro azione sui geni e sulla loro sicurezza a lungo termine. Effetti cardiovascolari
A 6 anni dalla commercializzazione, i dati sugli effetti cardiovascolari sono riassunti nella Tabella 1.
Quanto emerge dai dati disponibili è che, in assenza di chiari vantaggi terapeutici rispetto agli ipoglicemizzanti più vecchi, i glitazoni comportano dei rischi cardiovascolari. Alla pubblicazione delle metanalisi sul rosiglitazone è seguito un acceso dibattito sull'opportunità di continuare o meno ad utilizzarli. I favorevoli allo status quo hanno citato due RCT di grandi dimensioni, DREAM e ADOPT, a dimostrazione della sicurezza di questi farmaci. Lo studio DREAM (5.000 pazienti con ridotta tolleranza al glucosio, ramipril vs. placebo o rosiglitazone vs. placebo per 3 anni; obiettivo: valutare se il trattamento precoce con rosiglitazone riduzione del rischio di diabete) e ADOPT (4.360 pazienti con diabete di tipo 2; confronto tra controllo glicemico con rosiglitazone vs. metformina o glibenclamide) non hanno evidenziato un aumentato rischio di infarto miocardico11. Va detto, però, che i due studi erano non erano disegnati per valutare questo esito, perciò non erano sufficientemente potenti per rilevare differenze significative negli effetti cardiovascolari.
Effetti sull'osso
Dalla revisione dei dati di sicurezza dello studio ADOPT, a 3,5 anni, le pazienti trattate con rosiglitazone sono risultate ad aumentato rischio di fratture rispetto a quelle trattate con i farmaci di confronto. Nella maggior parte dei casi, le fratture erano a carico del piede, della mano e dell'omero, sedi diverse da quelle secondarie ad osteoporosi post-menopausale (come femore e colonna vertebrale)12. L'analisi dei dati di sicurezza per un'esposizione di durata analoga, ha evidenziato anche per il pioglitazone un incremento significativo delle fratture, localizzate soprattutto alle porzioni distali degli arti superiori (polso, mano e avambraccio) e inferiori (piede, caviglia, perone e tibia)13. La concordanza dei dati fa supporre l'esistenza di un nesso di causalità tra assunzione di glitazoni e aumento del rischio di fratture "atipiche" nelle donne diabetiche. Gli organismi super partes
Due recenti metanalisi della Cochrane indicano chiaramente l'opportunità di non impiegare i glitazoni:....."finché non saranno disponibili nuovi dati, il profilo beneficio/rischio di pioglitazone rimane da definire"14 e "gli studi pubblicati della durata di almeno 24 settimane che hanno valutato l'impiego di rosiglitazone nel trattamento del diabete di tipo 2 non ne hanno dimostrato i benefici relativamente ad esiti quali mortalità, morbilità, effetti avversi e qualità di vita....... L'incidenza di edema è pressoché raddoppiata. I nuovi dati di sicurezza in base ai quali il farmaco sarebbe associato ad un aumento dell'incidenza di fratture e, a quanto sembra, del rischio di infarto del miocardio e cardiovasculopatie dovrebbero indurre ad utilizzare il farmaco con molta cautela. Se possibile, dovrebbero essere utilizzati altri ipoglicemizzanti"15. Gli equilibrismi delle autorità regolatorie
Queste erano le informazioni e queste sono state le posizioni assunte dalle autorità regolatorie.EMEA, 18 Ottobre 200716: .....nelle indicazioni approvate, i benefici di questi farmaci antidiabetici continuano a superare i rischi. Comunque, l'Agenzia ha raccomandato di cambiare le informazioni del rosiglitazone e ha raccomandato ulteriori iniziative per incrementare la conoscenza scientifica sulla sicurezza di entrambi questi farmaci. ...le informazioni prescrittive devono essere aggiornate per includere l'avvertenza che, nei pazienti con malattia cardiaca ischemica, il rosiglitazone deve essere usato solo dopo un'attenta valutazione del rischio individuale di ogni paziente. Inoltre, la combinazione di rosiglitazone ed insulina dovrebbe essere usata solo in casi eccezionali e sotto stretto controllo. (Peccato che la scheda tecnica di Avandia autorizzata a maggio di quest'anno, tra le controindicazioni riporti che "rosiglitazone è inoltre controindicato per l'uso in combinazione con insulina")...... Nessun cambiamento delle informazioni prescrittive è stato considerato necessario per i farmaci contenenti pioglitazone. Il CHMP riesaminerà i risultati degli studi attualmente in corso. Inoltre ha raccomandato di condurre ulteriori studi per incrementare il livello di conoscenza scientifica dei due farmaci". Health Canada, 1 Novembre 200717: ".......In seguito ad una valutazione dei casi riportati di eventi avversi, degli articoli pubblicati e degli altri dati disponibili relativi a insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio ed eventi correlati, la scheda tecnica canadese delle specialità a base di rosiglitazone verranno aggiornate per includere le seguenti restrizioni all'impiego:
- ...non più autorizzato in monoterapia.......tranne quando la metformina non è indicata o tollerata
- .....non più autorizzato per l'impiego in associazione con una sulfonilurea tranne quando la metformina è controindicata o non tollerata
- .....è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca (qualunque stadio: NYHA classi I-IV).
Da ricordare:
- ...rosiglitazone non deve essere utilizzato in associazione con insulina. L'associazione comporta un aumento del rischio di insufficienza cardiaca
- ...il rosiglitazone non deve essere utilizzato nell'ambito di una terapia triplice (es: + metformina + sulfonilurea). Sono stati riportati casi un aumento del rischio di insufficienza cardiaca congestizia ed altri eventi correlati a ritenzione di fluidi nei pazienti trattati con questa associazione". FDA, 20 Febbraio 200718: il foglietto illustrativo delle specialità a base di rosiglitazone e pioglitazone è stato aggiornato per includere nelle avvertenze il maggior rischio di fratture evidenziatosi nelle pazienti con diabete di tipo 2 trattate con glitazoni negli studi PROACTIVE e ADOPT. FDA, 14 novembre 200719: .......il box warning per Avandia dovrà contenere la seguente affermazione: una metanalisi di 42 studi clinici (durata media 6 mesi; un totale di 14.237 pazienti), la maggior parte dei quali ha confrontato Avandia con placebo, ha rilevato che Avandia si associa ad un aumento del rischio di eventi ischemici a carico del miocardio, come angina e infarto del miocardio. Altri tre studi (durata media 41 mesi; 14.067 pazienti), che hanno confrontato Avandia con altri ipoglicemizzanti orali o placebo, non hanno confermato né escluso questo rischio. Nel loro complesso i dati disponibili sul rischio di ischemia del miocardio non sono conclusivi. Il precedente aggiornamento del 14 agosto 2007 delle Avvertenze di alcuni ipoglicemizzanti (appartenenti alla classe di Avandia) ha sottolineato che questi farmaci possono aggravare l'insufficienza cardiaca............Attualmente, non esistono evidenze conclusive di una riduzione del rischio cardiovascolare per nessun ipoglicemizzante orale. Di conseguenza l'Agenzia chiederà che le schede tecniche degli ipoglicemizzanti orali contengano informazioni sull'assenza di dati che dimostrino benefici cardiovascolari...........Alla riunione i membri hanno votato 22 a 1 per la permanenza in commercio di Avandia, in attesa della revisione di ulteriori dati. La commissione ha, inoltre, raccomandato che al foglietto illustrativo venga aggiunta l'avvertenza di un possibile aumento del rischio di attacchi di cuore". Una storia già vista
Il diverso atteggiamento delle autorità sanitarie riflette le difformità registrative e il peso differente attribuito ai dati più recenti. Tutte, comunque, si ostinano a non decidere. Continuano ad aggiungere avvertenze e restrizioni d'uso nel tentativo di rendere più sicuri (?) farmaci che, in assenza di prove contrarie, non riducono le complicanze vascolari e hanno un profilo di sicurezza poco chiaro. Detto che i glitazoni non sono migliori di metformina e sulfoniluree, che possono essere pericolosi, il da farsi dovrebbe essere chiaro. Come si fa ad affermare che in base alle conoscenze attuali il loro profilo beneficio/rischio rimane favorevole?
L'episodio dei glitazoni è solo l'ultimo di una stagione inaugurata dai COXIB. La prassi di autorizzare i farmaci sulla base di studi di non inferiorità che valutano esiti surrogati non dice nulla sulla loro capacità di migliorare l'aspettativa di vita dei pazienti rispetto alle alternative già in uso da tempo. Quanto più difficile è stabilire il ruolo di un farmaco in terapia quanto più facile è per le ditte promuoverne l'impiego sulla base di una presunta innovatività che affascina medici e pazienti. Bibliografia 1. Nathan DM. Finding new treatments for diabetes - How many, how fast ... how good? N Engl J Med 2007;356:437-40. 2. Maione A, Nicolucci A. Diabete di tipo 2. Come utilizzare al meglio i nuovi farmaci. IsF 2006; 30:148-54. 3. Psaty B, Furberg C. Rosiglitazone and cardiovascular risk. N Engl J Med 2007; 356:2522-4. 4. Miselli M, Zanfi D. I glitazoni. IsF 2001; 25:126-9. 5. Dormandy JA et al. PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:1279-89. 6. Lincoff AM et al. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA2007; 298:1180-8. 7. Home PD, et al. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD): study design and protocol. Diabetologia 2005; 48:1726-35. 8. Home P et al. Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes - An interim analysis. N Engl J Med 2007;357:28-38. 9. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356:2457-71. 10. Singh, S, et al. Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone. JAMA 2007; 298:1189-95. 11. Krall RL. Cardiovascular safety of rosiglitazone. Lancet 2007; 369:1995-6. 12. Increased Incidence of Fractures in Female Patients Who Received Long-Term Treatment with AVANDIA®(rosiglitazone maleate) Tablets for Type 2 Diabetes Mellitus (Dear Doctor Letter). www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/medeff/avandia_hpc-cps_3_e.pdf 13. Observation of an increased incidence of fractures in female patients who received long-term treatment with ACTOSO (pioglitazone HOI) tablets for type 2 diabetes mellitus (Dear Doctor Letter). www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Actosmar0807.pdf 14. Richter B, et al. Pioglitazone for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD006060. DOI: 10.1002/14651858.CD006060.pub2 15. Richter B, et al. Rosiglitazone for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD006063. DOI: 10.1002/14651858.CD006063.pub2. 16. EMEA Press Release. European Medicines Agency confirms positive benefit-risk balance for rosiglitazone and pioglitazone. Doc. Ref. EMEA/484277/2007 www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/48427707en.pdf 17. New restrictions on the use of rosiglitazone products due to cardiac safety concerns (Avandia, Avandamet and Avandaryl). (Dear Doctor Letter). www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/alt_formats/hpfb-dgpsa/pdf/medeff/avandia_hpc-cps_5_e.pdf 18. www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Avandia_GSK_Ltr.pdf 19. www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01743.html
