Luigi Naldi Clinica Dermatologica, Ospedali Riuniti, Bergamo
Da alcuni anni stiamo assistendo al rapido sviluppo di farmaci con meccanismo d'azione che si ritiene molto specifico a livello molecolare, (immunosoppressori con attività selettiva sui linfociti T ed inibitori di citochine), che vengono, in prima battuta, testati nel settore del trapianto d'organo o delle malattie immuno-relate come l'artrite reumatoide od il morbo di Crohn, e che, successivamente, in breve tempo, estendono le loro indicazioni ad altre aree specialistiche con particolare attenzione per la dermatologia. I farmaci in questione hanno nomi sicuramente criptici e, francamente, non molto invitanti, come tacrolimus, sirolimus, alefacept, etanercept, infliximab, efalizumab. Per alcune patologie dermatologiche, la psoriasi e la dermatite atopica in particolare, ecco allora moltiplicarsi le possibili opzioni terapeutiche. Tuttavia, a fronte di molecole considerate come "innovative", la ricerca clinica segue percorsi, in molti casi, assai tradizionali con studi clinici di dimensioni limitate, di breve durata, e controllati con placebo (pur in presenza di un crescente numero di alternative terapeutiche). Lo sviluppo accelerato di questi farmaci lascia, allora, ampie aree di incertezza relative al profilo di efficacia, alla sicurezza soprattutto a lungo termine, ed, in ultima analisi, alla collocazione in terapia. Va notato come i modelli patogenetici che sottendono l'impiego dei farmaci menzionati sono certamente coerenti con il ruolo attribuito alla singola citochina o recettore, ma del tutto insoddisfacenti a rendere conto dei vari aspetti delle malattie in esame.
Etanercept e psoriasi
Etanercept, come infliximab, è un inibitore del tumor necrosis factor (TNF)-alfa. Si tratta di una molecola di fusione tra il frammento Fc di una immunoglobulina umana ed il dominio extracellulare del recettore p75 del TNF. Etanercept ha attività di inibizione del TNF-alfa ed è stato sviluppato da Immunex per il trattamento della artrite reumatoide grave. Il farmaco è stato lanciato nel 2000 tanto negli Stati Uniti che in Europa. Nel lungo periodo la compagnia di rating Merrill Lynch stima che il potenziale di vendita del farmaco negli Stati Uniti possa ammontare ad un totale di circa 5 miliardi di dollari.
I recettori per il TNF si trovano virtualmente su tutti i tipi di cellule umane mentre svariati processi fisiopatologici sono alterati dal TNF. Nella cute il TNF-alfa sembra giocare un ruolo importante nell'innesco delle risposte infiammatorie in corso di dermatite da contatto tanto allergica che irritativa. Nelle lesioni cutanee di psoriasi ed in quelle articolari di artropatia psoriasica si osservano alti livelli di TNF-alfa. Questo fatto ha stimolato l'interesse per un'applicazione di farmaci inibitori del TNF-alfa nella psoriasi e nell'artropatia ad essa associata.
L'unico studio controllato e randomizzato, a tutt'oggi pubblicato, sull'efficacia dell'etanercept nella psoriasi è un piccolo studio ove 60 pazienti con artopatia psoriasica, di cui 19 con lesioni cutanee, sono stati randomizzati a ricevere etanercept (25 mg due volte la settimana per iniezione sottocutanea) o placebo per la durata di 12 settimane. Misura di risultato per l'artrite era la proporzione di pazienti che soddisfaceva i criteri di risposta clinica sviluppati ad hoc per l'artrite psoriasica (Psoriatic Arthritis Response Criteria) e la proporzione di pazienti che potevano essere classificati come responsivi secondo i criteri dall'American College of Rheumatology. Al termine dello studio, vi era un totale di 26 pazienti (87%) nel gruppo trattato con etanercept e di 7 (23%) nel gruppo trattato con placebo che soddisfacevano i criteri di risposta per l'artrite psoriasica mentre vi erano 22 pazienti (73%) nel gruppo trattato con etanercept e 4 (13%) nel gruppo trattato con placebo la cui risposta clinica soddisfaceva i criteri dell'American College of Rheumatology. Tra i pazienti con lesioni cutanee, 5 pazienti nel gruppo in trattamento attivo e nessun paziente nel gruppo placebo avevano un miglioramento di un indice composito, largamente impiegato in dermatologia ma mai validato, relativo all'estensione della psoriasi sulla cute definito come PASI (Psoriasis Area Severity Index). E' evidente come quest'ultima sia un'analisi di uno specifico sottogruppo che non si presta a generalizzazioni.
A fronte dei risultati di questo studio, si può ben comprendere come rimangano aperti importanti quesiti relativi all'efficacia come l'entità degli effetti nella psoriasi in placche non associata ad artropatia, i vantaggi comparativi rispetto ad altri trattamenti proposti nella psoriasi e nell'artrite psoriasica (PUVA terapia, metotrexato, ciclosporina, retinoidi sistemici, sulfasalazina), la persistenza degli effetti nel tempo, i vantaggi di possibili combinazioni simultanee o sequenziali con altri trattamenti, l'individuazione di sottogruppi ad alta-bassa risposta.
Questioni di sicurezza
In considerazione dell'esperienza d'uso ancora molto limitata, risulta chiaro come i problemi relativi alla sicurezza abbiano una rilevanza particolare. Le reazioni avverse acute più frequentemente osservate nel trattamento di pazienti con artrite reumatoide sono reazioni cutanee. Si tratta di reazioni locali nel sito di iniezione e di orticaria che si verificano in circa il 5% dei soggetti trattati. Piuttosto frequentemente sono state anche segnalate infezioni del tratto aereo superiore. In uno studio di 180 pazienti, la maggior parte trattati per artrite reumatoide e seguiti per oltre un anno, il 2,9% dei pazienti ha interrotto il trattamento per il sopraggiungere di reazioni gravi rappresentate nella maggior parte dei casi da eventi di natura infettiva fra cui un caso di ascesso del muscolo psoas sostenuto da Mycobatterium avium intracellulare, alcuni casi di sepsi ed un caso di infezione di protesi d'anca. In due pazienti il processo infettivo ha condotto al decesso. Tra gli altri eventi segnalati si ricordano manifestazioni lupus-like. Non si può escludere che etanercept come altri inibitori del TNF possa comportare reazioni gravi non facilmente riconoscibili. Ad esempio, il TNF-alfa sembra giocare un ruolo centrale nell'apoptosi indotta da raggi ultravioletti, un meccanismo di difesa che conduce all'eliminazione di cellule danneggiate dagli ultravioletti. In linea di principio, è dunque possibile che farmaci inibitori del TNF possano aumentare il rischio di tumori cutanei. Ancora, il TNF-alfa gioca un ruolo importante nei processi riparativi di ferite e non sono chiare le conseguenze che possono derivare dall'interferenza a questo livello.
In conclusione, sembra auspicabile proporre un ampio programma di sorveglianza internazionale di pazienti trattati con etanercept ed altri farmaci simili, per meglio definire criteri di impiego e sicurezza a lungo termine.
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