BUSSOLA

Budesonide orale

 M.Miselli

 Daniela Zanfi

Somministrata per via orale, a causa dell'estensivo metabolismo di primo passaggio epatico, la budesonide ha una biodisponibilità (11%) molto più bassa  di quella del prednisolone. Entocir è una nuova formulazione orale a rilascio controllato indicata per il trattamento del morbo di Crohn. Una volta ingerita la capsula, l'involucro esterno di gelatina dura si scioglie nello stomaco liberando dei microgranuli a rivestimento enterico che contengono budesonide in un polimero insolubile. Il rivestimento enterico si scioglie solo ad un pH superiore a 5,5, prevenendo così il rilascio del farmaco nello stomaco; il polimero insolubile libera gradualmente budesonide durante il suo passaggio attraverso l'intestino tenue. I risultati di piccoli studi condotti su volontari sani indicano che il 60-70% di una dose orale viene assorbito nell'ileo e nel cieco². Dopo metabolizzazione epatica ad opera del sistema enzimatico P450, la budesonide viene eliminata con le urine e le feci sotto forma di metaboliti dotati di minima attività corticosteroidea³.

Efficacia clinica
I corticosteroidi sono i farmaci più efficaci  nell'indurre la remissione della malattia nei pazienti con morbo di Crohn attivo dell'intestino tenue o crasso².

La budesonide a rilascio controllato è stata utilizzata in studi randomizzati, in doppio cieco, condotti in pazienti con malattia di grado lieve-moderato in fase attiva coinvolgente l'ileo e il colon ascendente. La risposta clinica è stata valutata usando "l'indice di attività del morbo di Crohn (CDAI)" un criterio validato che attribuisce un punteggio ai sintomi (es. numero di scariche diarroiche, dolori addominali), allo stato di benessere generale, ai segni clinici, al peso corporeo e ai valori di ematocrito. La remissione viene definita  come la condizione con CDAI inferiore a 150 su una scala da 0 a 700.

In uno studio dose-risposta, dopo 8 settimane di trattamento, 9 mg/die di budesonide si sono dimostrati più efficaci del placebo e di 3 mg/die nell'indurre la remissione della malattia (51% vs. rispettivamente 33% e 20%)⁴. L'aumento della dose a 15 mg al giorno non ha consentito di ottenere un beneficio maggiore⁴. Ad interrompere il trattamento per un effetto terapeutico insufficiente è stato il 26% dei pazienti che assumevano  9 mg al giorno di budesonide, il 45% di quelli trattati con 3 mg al giorno e il 48% di quelli trattati con placebo⁴.

In uno studio di confronto con prednisolone, 176 pazienti sono stati randomizzati a ricevere budesonide (9 mg al giorno per 8 settimane, in seguito 6 mg al giorno per 2 settimane) o prednisolone (40 mg al giorno per 2 settimane, 30 mg al giorno per 2 settimane, 25 mg al giorno per 2 settimane, successivamente ridotti di 5 mg al giorno ad intervalli settimanali). Dopo 8 settimane, i pazienti in remissione clinica risultavano più numerosi nel gruppo trattato con prednisolone (65%) rispetto a quello assegnato alla budesonide (52%)⁵.  Il 16% dei pazienti trattati con budesonide ha interrotto l'assunzione del farmaco per mancanza di efficacia contro il 10% di quelli trattati con prednisolone⁵.

Il secondo studio comparativo su 178 pazienti ha dimostrato una efficacia analoga tra budesonide (9 mg/die) e prednisolone (40 mg/die) dopo 8 settimane, con percentuali di remissione del 60% con entrambi i farmaci⁶. Una recente metanalisi di 4 studi di confronto tra corticosteroidi tradizionali e budesonide indica che a 8 settimane il tasso di remissioni cliniche è del 52% con budesonide contro il 60% con i corticosteroidi tradizionali⁷. 

In uno studio di confronto con la mesalazina (2 g x 2/die), le percentuali di remissione sono risultate a favore della budesonide (9  mg/die) sia dopo 8 settimane (69% vs. 45%) che dopo 16 settimane (62% vs. 36%)⁸. Il tempo mediano di remissione è stato di 28 giorni con budesonide e 58 giorni con mesalazina⁸. In un altro studio che ha valutato l'efficacia in termini di qualità di vita dei 182 pazienti arruolati, la budesonide ha comportato un miglioramento superiore alla mesalazina nei punteggi dopo 16 settimane di trattamento⁹.

Mantenimento della remissione

Una volta raggiunta la remissione della malattia, l'uso a lungo termine di corticosteroidi sistemici non sembra in grado di prevenire le recidive del morbo di Crohn in un arco temporale di osservazione di 24 mesi¹⁰. In due studi, la budesonide (6mg/die) ha ritardato il tempo di comparsa della prima recidiva rispetto al placebo, ma dopo un anno la frequenza delle recidive è stata la stessa (60-74%)^11,12. Una metanalisi di 3 studi controllati con placebo dimostra che la budesonide (6 mg/die), utilizzata continuativamente per un anno, non è efficace nel prevenire le recidive¹³.

Effetti indesiderati
Negli studi, l'attività sistemica della budesonide è stata valutata misurando le concentrazioni basali di cortisolo e quelle stimolate da ACTH. Considerati nel loro complesso, i dati ricavati da diversi studi indicano che, rispetto al placebo, gli unici effetti indesiderati risultati statisticamente superiori sono la facies lunare (11% vs. 4%) e l'irsutismo (5% vs. 2%)³.  Nei due studi di confronto col prednisolone, la budesonide ha comportato una minore soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene^5,6, ma le conseguenze cliniche di queste differenze sono difficili da valutare sul lungo periodo. In uno dei due trial, la budesonide ha causato meno effetti indesiderati corticosteroidei, in particolare facies lunare, acne ed edemi alle gambe (33% vs.55%)⁵.  Nel secondo studio, l'incidenza globale degli effetti indesiderati di tipo corticosteroideo non è stata diversa, con la sola eccezione della facies lunare che è risultata superiore col prednisolone⁶. Rispetto alla mesalazina non sono emerse differenze nella incidenza degli effetti indesiderati⁸.

Interazioni
I livelli plasmatici di budesonide possono aumentare in caso di assunzione concomitante di inibitori enzimatici (es. antimicotici azolici, eritromicina, succo di pompelmo)³.

Dosaggio
La dose raccomandata è di 9 mg (3 capsule) in un'unica somministrazione al mattino per un periodo fino a 8 settimane. Per il mantenimento della remissione (indicazione autorizzata solo in Italia e non all'estero), la dose consigliata è di 6 mg al giorno. Le capsule non vanno masticate e devono essere deglutite intere.

Costo
Una dose giornaliera di budesonide da 9 mg ha un costo di 4,62 € contro 0,65 € di una dose di 40mg di prednisone (Deltacortene). [Il confronto viene fatto col prednisone che a tutti gli effetti può essere considerato equivalente al prednisolone (essendone il precursore  metabolico); in Italia il prednisolone (Meticortelone) ha un costo elevato ed è collocato in fascia C]. Una dose orale di  mesalazina (2 g x2, Pentasa) ha un costo di 4 €.