BUSSOLA

Acido zoledronico

 M.Miselli

 Daniela Zanfi

L'ipercalcemia rappresenta una complicanza di molte neoplasie maligne (mieloma, carcinoma polmonare a cellule squamose, carcinoma mammario, renale) ed è responsabile di una elevata morbilità. L'ipercalcemia è causata dall'aumentato riassorbimento osseo (indotto da sostanze di origine neoplastica che stimolano la formazione e l'attività degli osteoclasti) e da una ridotta eliminazione urinaria di calcio. Quando i livelli plasmatici di calcio superano le 3 mmol/l (12 mg/dl) sono frequenti nausea, vomito, stitichezza, poliuria e polidipsia; a concentrazioni superiori possono sopravvenire confusione, delirio, coma e morte. Il trattamento di prima scelta consiste in una adeguata reidratazione del paziente e nell'impiego dell'acido pamidronico (Aredia). Come tutti i bifosfonati, l'acido pamidronico si lega alla matrice ossea, riduce l'attività osteoclastica e previene il riassorbimento osseo. Somministrato in infusione singola da 90 mg in 500 ml per 4 ore, il pamidronato ripristina la normocalcemia in più del 90% dei pazienti^1-3, con una durata mediana della risposta di circa 4 settimane⁴.

Due studi randomizzati, in doppio cieco, condotti su un totale di 287 pazienti con ipercalcemia maligna superiore a 12mg/dl, sintomatica e non, hanno confrontato l'acido zoledronico (4 e 8 mg,  per infusione singola di 5 minuti) con  l'acido pamidronico (90 mg in infusione unica di 2 ore). Entrambi i bifosfonati sono stati preceduti e seguiti da una adeguata idratazione del paziente (500 ml di soluzione fisiologica o glucosata al 5%  per 4 ore). L'analisi dei dati aggregati indica che 4 mg di acido zoledronico sono efficaci quanto 8 mg e superiori all'acido pamidronico nel normalizzare la calcemia dopo 10 giorni (88,4% vs. 69,7%) con una più lunga durata mediana della risposta completa (32 giorni contro 18)⁵. Tutti i pazienti resistenti al primo trattamento sono stati sottoposti ad un secondo ciclo di terapia con 8 mg di acido zoledronico:  nel 52% (36 pazienti) si è ottenuta la normocalcemia⁵. Per ragioni incomprensibili, l'efficacia e la durata della risposta dell'acido pamidronico sono state molto inferiori a quelle emerse negli studi clinici precedenti e riportate dalla stessa scheda tecnica del farmaco⁶. Gli effetti indesiderati più frequenti dei due farmaci (febbre, nausea e vomito, anemia, stitichezza, dispnea, confusione, insonnia, ipokaliemia, diarrea) non hanno mostrato differenze statisticamente significative. L'ipofosfatemia e l'ipocalcemia hanno avuto invece una incidenza superiore con l'acido zoledronico (rispettivamente 5,8% vs. 1,9%  e  12,8% vs.1,9%)⁷. Nel rapporto di valutazione dell'EMEA, l'acido zoledronco risulta più frequentemente responsabile di effetti indesiderati renali (complessivamente 16,3% vs. 9,7%)⁷.
Il rischio di tossicità renale è legato al dosaggio e alla durata della somministrazione; questo ha portato all'abbandono della dose di 8 mg (anche nel ri-trattamento dei pazienti non responsivi, come avvenuto negli studi) e al prolungamento a 15 minuti della durata dell'infusione⁸ (contro i 5 minuti degli studi).  Da agosto 2001 a marzo 2003, all'Adverse Event Reporting System dell'FDA sono stati segnalati 72 casi di insufficienza renale. L'insufficienza renale si è sviluppata mediamente dopo 56 giorni di trattamento; in 18 pazienti tuttavia è comparsa mediamente dopo 11 giorni e i pazienti avevano ricevuto una sola dose di acido zoledronico. 18 pazienti sono morti e per 27 si è resa necessaria la dialisi⁹ . In seguito a segnalazioni spontanee di osteonecrosi della mascella soprattutto nei pazienti neoplastici in terapia con bifosfonati, si deve prendere in considerazione l’esecuzione di un esame dentario prima di iniziare un trattamento con acido zoledronico nei pazienti con fattori di rischio concomitanti (es. neoplasie, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale). Durante il trattamento tali pazienti devono evitare, se possibile, procedure dentarie invasive.

Allo stato attuale delle conoscenze, appare prematuro e ingiustificato utilizzare l'acido zoledronico al posto dell'acido pamidronico che può vantare una esperienza d'uso consolidata. Lo stesso vantaggio della durata di somministrazione più breve del pamidronato (15 minuti vs. 2 ore) viene annullato dalla necessità di idratare il paziente prima e dopo l'infusione (negli studi l'idratazione ha avuto una durata di 4 ore). Il rischio di compromissione della funzionalità renale richiede un attento monitoraggio. Da ultimo, la maggiore convenienza economica dell'acido zoledronico rispetto al pamidronico è temporanea: per la scadenza del brevetto, a settembre sarà disponibile il pamidronato generico ad un costo molto più basso dell'Aredia e dello stesso Zometa.

Bibliografia
1. Body JJ et al. Treatment of tumor-induced hypercalcaemia with the biphosphonate pamidronate: dose-response relationship and influence of the tumor type. Ann Oncol 1994; 5:359-63.
2. Nussbaum SR et al. Single-dose intravenous therapy with pamidronate for the treatment of hypercalcemia of malignancy: comparison of 30-, 60-, 90 mg doses. Am J Med 1993; 95:297-304.
3. Purohit OP et al. A randomized double-blind comparison of intravenous pamidronate and clodronate in the hypercalcaemia of malignancy. Br J Cancer 1995; 72:1289-93.
4. Body JJ. Current and future directions in medical therapy.  Hypercalcemia. Cancer 2000; 88:3054-8.
5. Mayor P et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomised, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001; 19:558-67.
6. Aredia. Scheda tecnica.
7. EMEA. Commettee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report - Zometa. April 2001
8. FDA. Department of Health & Human Services. Application number 21-223.
9. Chang JT et al. Renal failure with the use of Zoledronic Acid. New Engl J Med 2003; 349: 1676-1679

Data di redazione 06/2002
Aggiornato il 12/2003