BUSSOLA

Ziprasidone

 M.Miselli

Indicazioni registrate: Trattamento della schizofrenia e degli episodi maniacali o misti di gravità moderata associati al disturbo bipolare.

Classe A, PHT (Prontuario distribuzione diretta), le capsule da 20, 40 e 60 mg.
Classe C le capsule da 80 mg e le fiale da 20 mg.

Proprietà farmacologiche 
Ziprasidone è un antipsicotico “atipico” da tempo disponibile negli Stati Uniti, dotato di elevata affinità per i recettori dopaminergici di tipo 2 (D₂) e per i recettori serotoninergici di tipo 2 (5HT₂) e di affinità minore per i recettori adrenergici (alfa₁) e istaminergici (H₁)¹. 
Dopo somministrazione orale di dosi multiple, le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono in genere entro 6-8 ore². La presenza di alimenti, specie se ipercalorici e indipendentemente dal contenuto di grassi³, aumenta di molto la biodisponibilità del farmaco: la scheda tecnica ne raccomanda l’assunzione col cibo².  Lo stato stazionario viene raggiunto nell’arco di 3 giorni. Dopo somministrazione intramuscolare, i livelli plasmatici di picco vengono raggiunti entro 1 ora⁴. Legato per il 99% alle proteine plasmatiche, ziprasidone viene ampiamente metabolizzato dall’aldeide ossidasi (66%) e dall’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Il 20% circa di una dose orale viene escreto con le urine e il 66% con le feci; meno del 5% viene eliminato sotto forma di farmaco immodificato. L’emivita terminale è di circa  7 ore dopo assunzione orale e di 2-5 ore dopo impiego intramuscolare. 

Efficacia clinica

Schizofrenia
La schizofrenia è una malattia che si manifesta generalmente in giovane età (tra i 18 e i 25 anni) ed è caratterizzata da sintomi psicotici (es. allucinazioni, deliri persecutori), sintomi da disorganizzazione (es. comportamento bizzarro, disturbi del pensiero e del linguaggio), sintomi negativi (es. apatia, negligenza nella cura di sé, asocialità, perdita di motivazione) e da declino  cognitivo. Una minoranza di pazienti presenta un singolo episodio di schizofrenia e in un quarto circa dei casi la guarigione è completa. Nella maggior parte dei pazienti, tuttavia, la malattia comporta numerose recidive, intervallate da remissioni complete o parziali. Dopo ogni recidiva, i sintomi psicotici e i problemi cognitivi tendono a permanere e i sintomi negativi a diventare più gravi, con conseguente deterioramento della funzione sociale e disabilità cronica.

Trattamento esacerbazione acuta
In uno studio, 296 pazienti con esacerbazione acuta di schizofrenia o disturbo schizoaffettivo sono stati randomizzati a ziprasidone (40-80 mg per 2/die) o a risperidone (3-5 mg per 2/die)⁵. Dopo 8 settimane, i due antipsicotici sono risultati equivalenti negli end point primari adottati: punteggio totale nelle scale PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) e CGI-S (Clinical Global Impression-Severity). Nessuna differenza di rilievo è emersa nemmeno nei pazienti responders (62 allo ziprasidone e 77 al risperidone) che hanno continuato il trattamento per ulteriori 44 settimane⁶. A completare l’estensione dello studio è stato il 41,6% del gruppo risperidone e il 33,9% del gruppo ziprasidone; le dosi mediane sono state 120 mg/die per lo ziprasidone e 8 mg/die per il risperidone⁶. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 28 settimane, condotto su 548 pazienti, ziprasidone (80-160 mg/die) si è dimostrato inferiore all’olanzapina (10-20 mg/die) nell’end point principale, il punteggio totale della scala relativa ai sintomi positivi e negativi della malattia (PANSS), nella percentuale di responders e di pazienti che hanno portato a termine lo studio⁷. La superiorità dell’olanzapina sullo ziprasidone è emersa anche in un altro RCT di 24 settimane realizzato su 394 pazienti schizofrenici con predominanti sintomi depressivi⁸. Un piccolo studio di breve durata ha confrontato lo ziprasidone (40-80 mg 2 volte al giorno; dose media 118 mg/die) con l’amisulpiride (50-100 mg 2 volte al giorno; dose media 145 mg/die) in 123 pazienti schizofrenici con sintomi negativi prevalenti⁹. Dopo 12 settimane di trattamento, non sono emerse differenze di rilevo tra i due antipsicotici sia nel miglioramento dei sintomi negativi (end point principale) che nelle misure di esito secondarie.
In uno studio “spot” (4 settimane) condotto su 253 pazienti, ziprasidone (80-160 mg/die) si è dimostrato “non inferiore” ad aripiprazolo (10-30 mg/die) nella scala CGI-S, ma non nel punteggio totale della Brief Psychiatric Rating Scale (BPRSd), derivata dalla PANSS¹⁰.  

1° episodio
In uno studio randomizzato in aperto, 498 pazienti con primo episodio di schizofrenia sono stati trattati con aloperidolo (1-4 mg/die), amisulpiride (200-800 mg/die), olanzapina (5-20 mg/die), quetiapina (200-750 mg/die) o ziprasidone (40-160 mg/die)¹¹. Dopo 1 anno, a fronte di un analogo miglioramento dei sintomi (60% circa), l’aloperidolo si è associato ad un maggior numero di sospensioni del trattamento (72%) rispetto ad amisulpiride (40%), olanzapina (33%), quetiapina (53%) e ziprasidone (45%). Ad una valutazione effettuata dopo 6 mesi di trattamento, non si sono evidenziate differenze tra i vari gruppi nel miglioramento dei test cognitivi¹².    

Pazienti resistenti
Uno studio randomizzato ha confrontato lo ziprasidone (80-160 mg al giorno) con la clorpromazina (200-1200 mg al giorno) in 306 pazienti schizofrenici che nei precedenti 5 anni avevano utilizzato due o più antipsicotici senza risultati e che non avevano risposto a 6 settimane di trattamento con aloperidolo¹³. Alcune delle variabili di efficacia (es. BPRSd, CGI-S, PANSS) valutate a 3, 6 , 9 e 12 settimane sono state superiori con ziprasidone, ma non sempre hanno raggiunto la significatività statistica. 62 responders (32 allo ziprasidone, 30 alla clorpromazina) hanno continuato ad assumere ziprasidone in aperto: 33 pazienti (53%) hanno completato un anno di trattamento¹⁴. Ziprasidone ha mantenuto il miglioramento clinico in 30 dei 41 pazienti (73%) che avevano evidenziato una risposta iniziale ai due antipsicotici.
In uno studio in doppio cieco (CATIE), 444 pazienti schizofrenici che avevano interrotto un  antipsicotico atipico sono stati randomizzati a ricevere un atipico diverso dal precedente: olanzapina (7,5-30 mg/die; n=66), quetiapina (200-800 mg/die; n=63), risperidone (1,5-6 mg/die; n=69) e ziprasidone (40-160 mg/die; n=135)¹⁵. Il principale criterio di valutazione di efficacia, rappresentato dal tempo alla sospensione del trattamento per qualsiasi causa, è risultato più lungo con risperidone (mediana 7 mesi) e olanzapina (6,3 mesi) che con quetiapina (4 mesi) e ziprasidone (2,8 mesi). 99 pazienti che avevano sospeso l’antipsicotico atipico per inefficacia nello studio CATIE sono stati ulteriormente randomizzati a clozapina (n=49) o ad un atipico differente da quello usato nello studio, olanzapina (n=19), quetiapina (n=15), risperidone (n=16)¹⁶. Il tempo alla sospensione del trattamento per qualsiasi causa è stato significativamente maggiore con clozapina (mediana 10,5 mesi) rispetto a quetiapina (3,3 mesi), risperidone (2,8 mesi) e olanzapina (2,7 mesi).
Un altro piccolo studio randomizzato, in doppio cieco,  ha confrontato lo ziprasidone (80-160 mg al giorno) con la clozapina (250-600 mg al giorno) in 147 pazienti schizofrenici refrattari ad altri trattamenti¹⁷.  Dopo 18 settimane di trattamento, non si sono evidenziate differenze tra i due farmaci nelle misure di esito primarie (miglioramento nella scala PANSS) e secondarie (punteggi nella CGI-S, CGI-I).  I due trattamenti sono stati associati anche ad un analogo tasso di drop out per comparsa di effetti indesiderati¹⁷.  

Mania bipolare
L’efficacia dello ziprasidone nel trattamento della mania è stata valutata in tre studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, due verso placebo della durata di 3 settimane^18,19, uno verso aloperidolo della durata di 12 settimane²⁰. Gli studi hanno incluso 850 pazienti rispondenti ai criteri del DSM-IV per il disturbo bipolare di tipo I con un episodio acuto o misto, in presenza di manifestazioni psicotiche. La principale misura di esito era rappresentata dalle variazioni rispetto al basale dei punteggi nella scala Mania Rating Scale (MRS); la scala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) è stata un criterio di valutazione di efficacia co-primario o secondario. Nei tre studi, ziprasidone è stato utilizzato alla dose di 40-80 mg 2 volte al giorno; la dose media giornaliera è stata di 120 mg. Nel primo studio, la percentuale di responders (pazienti con riduzione ³ 50% del punteggio nella scala MRS) è risultata del 50% con ziprasidone vs. 35% con placebo¹⁸. Nel secondo studio, ziprasidone ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi rispetto al placebo (punteggio nella MRS -11 vs. -5,6), ma l’elevata percentuale di sospensioni del trattamento (39% con ziprasidone, 45% con placebo) limita fortemente la generalizzabilità dei risultati¹⁹. Nello studio di confronto diretto, l’aloperidolo (8-30 mg al giorno; dose media 16 mg al giorno) ha determinato riduzioni significativamente superiori nei punteggi alla scala MRS rispetto allo ziprasidone. Alla 3^a settimana, la percentuale di responders risultava 55% con aloperidolo e 37% con ziprasidone; dopo 12 settimane i pazienti che hanno mantenuto una risposta al trattamento sono stati 96% con aloperidolo vs. 88% con ziprasidone²⁰. Mancano studi a lungo termine che abbiano valutato l’efficacia dello ziprasidone nella terapia di mantenimento per la prevenzione delle ricadute di sintomi maniaco-depressivi.
Non esistono, ad oggi, studi comparativi “testa a testa“ tra gli antipsicotici atipici nel trattamento degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare. Da un confronto indiretto sulla base dei dati di una metanalisi di 12 RCT verso placebo in monoterapia e di 6 RCT come terapia aggiuntiva su un totale di 4.304 pazienti, non emergono differenze sostanziali tra i vari atipici sia per quanto riguarda il trattamento singolo che quello addizionale²¹.    

Effetti indesiderati
Negli studi clinici, gli effetti indesiderati con una incidenza compresa tra l’1% e il 10% sono stati a carico del sistema nervoso centrale, in particolare acatisia, sedazione disturbi extrapiramidali e capogiri. I disturbi extrapiramidali sembrano avere una incidenza superiore a quella degli altri antipsicotici atipici, soprattutto nei pazienti con mania bipolare²². Altri eventi avversi frequenti sono stati irrequietezza, distonia, parkinsonismo, tremori, sonnolenza, cefalea, nausea, vomito, stipsi, dispepsia, offuscamento della vista, rigidità muscolo-scheletrica, astenia e stanchezza². In meno dell’1% dei pazienti si sono verificate convulsioni tonico-cloniche e crisi ipotensive.
Ziprasidone causa un prolungamento dell’intervallo QT dose-correlato². Negli studi, un aumento dell’intervallo QT superiore a 60 msec è stato osservato in 128 pazienti (1,6%); 3 pazienti (0,1%) hanno manifestato un prolungamento clinicamente significativo, superiore a 500 msec. Nella fase post-marketing, sono stati riportati alcuni episodi di “torsioni di punta”². Rispetto agli altri anti-psicotici atipici, lo ziprasidone mostra una maggiore propensione a causare  un prolungamento del QT e aritmie fatali²³. Tutti gli antipsicotici sono stati associati ad un aumento dei casi di morte cardiaca improvvisa, ragione per cui prima di iniziare il trattamento è necessario valutare attentamente il profilo di rischio cardiaco del paziente ed effettuare un controllo ECG, prima e subito dopo l’inizio del trattamento^24,25 .
Negli studi clinici condotti nei pazienti schizofrenici, la terapia di mantenimento a lungo termine si è talora associata ad un aumento dei livelli di prolattina, con rare manifestazioni cliniche (es. ginecomastia e ingrossamento del seno)². Gli eventi avversi di tipo metabolico come l’aumento di peso e le modificazioni del quadro lipidico sembrano meno frequenti che con gli altri antipsicotici atipici, ma non si sa se questo si traduca in una minore incidenza di diabete sul lungo periodo²⁶.

Dosaggio: la dose raccomandata nel trattamento acuto della schizofrenia e della mania bipolare è di 40 mg due volte al giorno, aumentabile, se necessario, sino ad un massimo di 80 mg due volte al giorno.

Costo
Il costo mensile di un trattamento con ziprasidone alla dose di mantenimento (mediana negli studi comparativi) di 120 mg al giorno è di 121 euro vs. 225 euro con l’olanzapina (15 mg al giorno) e 102 euro con risperidone (8 mg al giorno).

Data di redazione 04/2009