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BUSSOLA

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Bupropione per la depressione

Bupropione per la depressione

 M.Miselli
Elontril SigmaTau
Wellbutrin GlaxoSmithKline
 
30 cpr a rilascio modificato 150 mg 
30 cpr a rilascio modificato 300 mg		 € 32,49
€ 38,99
 
Indicazioni registrate: Trattamento degli episodi di depressione maggiore.

Classe A del PTN

Proprietà farmacologiche
Il bupropione, da tempo disponibile come farmaco coadiuvante per smettere di fumare, è stato registrato anche nel trattamento della depressione, condizione nella quale, peraltro, era stato studiato originariamente.
Studi in vitro indicano che il bupropione è un inibitore della ricaptazione neuronale della noradrenalina e della dopamina, e in misura inferiore della serotonina. L’utilità del farmaco nella disassuefazione dal fumo deriva con ogni probabilità dall’aumento dei livelli di noradrenalina e dopamina nel sistema nervoso centrale che si oppone alla riduzione dei due neurotrasmettitori indotta dalla privazione di nicotina. L’attività noradrenergica e dopaminergica è alla base anche della sua attività antidepressiva1.
Somministrato sotto forma di compresse a rilascio modificato (SR) una volta al giorno, il bupropione raggiunge concentrazioni plasmatiche massime dopo circa 5 ore. La maggior parte della dose assorbita viene metabolizzata nel fegato, prevalentemente dal CYP2B6, a 3 composti farmacologicamente attivi (idrossibupropione, treidrobupropione e eritroidrobupropione) che hanno livelli plasmatici pari o superiori a quelli del farmaco originario. I livelli di steady state del bupropione e dei suoi metaboliti sono raggiunti entro 8 giorni. I composti attivi vengono ulteriormente metabolizzati a metaboliti inattivi ed eliminati con le urine1. L’emivita è di circa 20 ore. 

Efficacia clinica
La maggior parte dei dati disponibili proviene da studi di breve durata (massimo 16 settimane), randomizzati, in doppio cieco, condotti in pazienti ambulatoriali con depressione da moderata a grave, verso placebo o altri antidepressivi di nuova generazione, come gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI). L’efficacia del bupropione, utilizzato a dosi comprese tra 100 e 450 mg al giorno, è stata generalmente valutata sulla base delle variazioni nei punteggi di scale validate come la Hamilton Scale for Depression (HAM-D), la Hamilton Scale for Anxiety (HAM-A), la Clinical Global Impressions for Severity of Illness (CGI-S) e la Clinical Global Impressions for Improvement of Illness (CGI-I). 

Verso placebo
In due studi condotti su un totale di 636 pazienti con depressione moderata-grave, il bupropione SR si è dimostrato superiore al placebo nel miglioramento delle varie misure di esito adottate2,3.  

Verso SSRI
In un piccolo studio, non sono emerse differenze negli end point clinici (HAM-D, CGI-S, CGI-I) tra bupropione SR (225-450 mg/die) e fluoxetina (20-80 mg/die) in 62 pazienti con disturbo depressivo maggiore; al termine delle 6 settimane di trattamento, le dosi medie giornaliere erano rispettivamente di 382 mg e 38 mg4.
Analoga equivalenza terapeutica è risultata tra bupropione SR e sertralina in tre studi randomizzati, due della durata di 16 settimane, uno di 8 settimane, effettuati su complessivi 856 pazienti con depressione da moderata a grave5-7. Le dosi di bupropione sono state di 100-300 mg/die in due studi5,7 e 150-400 mg/die in uno6, mentre la sertralina è sempre stata impiegata a dosi comprese tra 50 e 200 mg al giorno.
In un altro studio, 100 pazienti anziani (60-88 anni di età) con disturbo depressivo maggiore sono stati randomizzati a bupropione SR (100-300 mg/die) o a paroxetina (10-40 mg/die); dopo 6 settimane, i due farmaci hanno prodotto miglioramenti simili nei criteri di valutazione di efficacia utilizzati (HAM-D, HAM-A, CGI-I e CGS-I)8. Due studi di confronto della durata di 8 settimane, dall’identico disegno sperimentale e con un end point primario di tollerabilità (interferenza sulla sfera sessuale), hanno dimostrato una superiorità rispetto al placebo e una sostanziale sovrapponibilità tra bupropione SR (300-450 mg al giorno) ed escitalopram (10-20 mg al giorno) nelle variazioni dei punteggi della HAM-D, CGI-I e CGS-I in 830 pazienti con depressione da moderata a grave9.
Una analisi di 7 studi comparativi della durata di 8 settimane non evidenzia differenze tra bupropione (n=836) ed SSRI (sertralina, paroxetina, fluoxetina ed escitalopram; n=836) nella rapidità d’azione antidepressiva10.
Nessuna differenza tra SSRI e bupropione emerge da una analisi di 10 studi di confronto diretto su complessivi 2.890 pazienti anche per ciò che riguarda l’effetto ansiolitico specifico11.     

Verso SNRI
In uno studio condotto su 348 pazienti depressi, a fronte di un analogo miglioramento prodotto nella scala di Hamilton per la depressione, il bupropione SR (300-450 mg/die) è risultato superiore alla venlafaxina SR (150-225 mg/die) nella percentuale delle remissioni (46% vs. 33%) dopo 12 settimane di trattamento12.  

Verso altri antidepressivi
Uno studio della durata di 6 settimane,  realizzato su 129 pazienti con depressione moderata-grave, ha indicato una sostanziale equivalenza terapeutica tra bupropione (225-450 mg/die) e trazodone (150-400 mg/die) con un miglioramento più rapido dei sintomi da parte del trazodone13.    

Nei pazienti non responders
In uno studio, 727 pazienti con disturbo depressivo maggiore non responsivi o intolleranti al citalopram, sono stati randomizzati a bupropione SR (max. 400 mg/die), sertralina (max. 200 mg/die) o venlafaxina SR (max. 375 mg/die)14. L’outcome primario era rappresentato dalla remissione dei sintomi definita da un punteggio totale < o = 7 nella Hamilton Rating Sale for Depression (HRSD-17) al termine dello studio; le variazioni dei punteggi del Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report (QUIS-SR-16), registrate durante le visite di controllo, erano misure di esito secondarie volte a determinare il grado di remissione (punteggio finale < o = 5) e di risposta (riduzione = o > 50% del punteggio basale). Dopo 14 settimane, le percentuali di remissione dei sintomi secondo l’HRSD-17 e il QUIDS-SR-16 erano 21,3% e 25,5% con bupropione SR vs. 17,6% e 26,6% con sertralina vs. 24,8% e 25% con venlafaxina SR14. Tra i tre gruppi di trattamento non sono emerse differenze significative nemmeno nelle percentuali di risposta: 26,1% per bupropione SR, 26,7% per sertralina e 28,2% per venlafaxina SR. Al termine dello studio le dosi medie risultavano 282 mg/die per il bupropione, 135 mg/die per la sertralina e 193 mg/die per la venlafaxina14.    

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati che interessano più del 10% dei pazienti sono la xerostomia, i disturbi gastrointestinali (compresi nausea e vomito), la cefalea e l’insonnia. Le reazioni di ipersensibilità hanno una incidenza compresa tra l’1% e il 10%: si manifestano tipicamente come rush cutanei, prurito, orticaria o dolore toracico; reazioni più gravi (rare) possono includere angioedema, dispnea/broncospasmo e shock anafilattico. Sono stati riportati anche artralgia, mialgia e febbre in combinazione a rash o altri sintomi indicatori di ipersensibilità ritardata. Altri eventi avversi frequenti (1-10%) sono anoressia (talora associata a perdita di peso); agitazione e ansia; tremori, vertigini, alterazioni del gusto; disturbi visivi; acufeni; aumento (a volte grave) della pressione arteriosa; sudorazione; dolore addominale, stipsi; astenia1. 
Il bupropione è associato ad un rischio di convulsioni dose-correlato; negli studi, l’incidenza delle convulsioni, generalmente tonico-cloniche generalizzate, è stata circa dello 0,1%. Non comuni  sono risultati altri effetti indesiderati come confusione, disturbi della concentrazione, tachicardia.
Una metanalisi di 117 studi randomizzati, controllati, indica una tollerabilità/accettabilità più favorevole per sertralina e paroxetina rispetto al bupropione che ha un tasso di sospensioni del trattamento causate dalla comparsa di eventi avversi più o meno simile a quello di fluoxetina, escitalopram e venlafaxina15.
Secondo una recente metanalisi della Cochrane, la sertralina è l’antidepressivo col miglior profilo beneficio/rischio16. 

Gravidanza e allattamento
La sicurezza d’impiego del bupropione durante la gravidanza non è stabilita1. Gli studi sperimentali nell’animale non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativamente allo sviluppo dell’embrione o del feto, al corso della gestazione e allo sviluppo peri- o post-natale1.  In uno studio retrospettivo non è stata rilevata una maggiore incidenza di malformazioni congenite tra più di mille casi di esposizione a bupropione nel primo trimestre di gravidanza rispetto all’uso di altri antidepressivi1.
Bupropione e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno.    

Avvertenze
Il bupropione deve essere sospeso immediatamente nel caso in cui i pazienti presentino reazioni di ipersensibilità. Dopo la sospensione del farmaco, i sintomi possono progredire o ripresentarsi, ragione per cui è necessario istituire un trattamento con antistaminici e corticosteroidi per un periodo di tempo adeguato (almeno una settimana)1. 
Esiste un aumento del rischio di crisi epilettiche in presenza di fattori predisponenti come la somministrazione concomitante di farmaci che abbassano la soglia convulsiva (es. antipsicotici, antidepressivi, chinoloni, tramadolo, steroidi sistemici, teofillina, antimalarici, antistaminici sedativi), l’abuso di alcool, l’anamnesi di trauma cranico e il diabete.
All’inizio del trattamento deve essere misurata la pressione arteriosa, con controlli periodici successivi in particolare nei pazienti ipertesi.  

Interazioni
Bupropione e il suo metabolita idrossibupropione sono entrambi inibitori dell’enzima CYP2D6.  Se il bupropione viene aggiunto ad una terapia con farmaci che vengono metabolizzati in modo predominante dal CYP2D6 come alcuni antidepressivi (es. imipramina), antipsicotici (es. risperidone), beta-bloccanti (es. metoprololo), antidepressivi SSRI e antiaritmici (es. propafenone)  va presa in considerazione la necessità di diminuire la dose del medicinale originale (il bupropione ne aumenta le concentrazioni plasmatiche)1.
Non sono note le conseguenze cliniche della somministrazione del bupropione (metabolizzato dal citocromo CYP2B6) insieme a farmaci che possono influenzare l’enzima (substrati del CYP2B6 come la ciclofosfamide o inibitori come la ticlopidina e il clopidogrel).   

 Dosaggio: la dose iniziale raccomandata è di 150 mg, una volta al giorno. Negli studi clinici non è stata stabilita la dose ottimale. Se non si osserva un miglioramento dopo 4 settimane, la dose può essere aumentata a 300 mg al giorno. 

Costo
Un trattamento con bupropione (150-300 mg/die) ha un costo mensile di 32,5-39 euro vs. 15 euro con sertralina (100 mg/die, generico) vs. 12-24 euro con paroxetina (20-40 mg/die, generico), vs. 27 euro con escitalopram (10 mg/die, es. Cipralex) vs. 69,5 euro con venlafaxina (150 mg/die, es. Efexor). 

Il bupropione è un inibitore della ricaptazione di noradrenalina e dopamina. Già registrato come coadiuvante nella disassuefazione dal fumo, si ripropone ora nel trattamento della depressione in cui era stato originariamente sviluppato. In tutti gli studi, per lo più di breve durata, la sua efficacia è risultata pari a quella dei farmaci coi quali è stato confrontato (inibitori della ricaptazione della serotonina, inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, trazodone). Venuta a mancare la specificità del meccanismo neurotrasmettitoriale come fattore di scelta preferenziale, il bupropione si ritaglia un posto “senza infamia e senza lode” tra i tanti antidepressivi. Alcuni suoi effetti indesiderati, in particolare le reazioni di ipersensibilità anche gravi, l’effetto pro-convulsivante e l’aumento pressorio, risultano, tuttavia, preoccupanti.
 
Bibliografia
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15. Cipriani A et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2009; 373:746-58.
16. Cipriani A et al. Sertraline versus other antidepressive agents for depression. Cochrane Database Syst Rev 2009 Apr 15; (2):CD006117.

Data di redazione 04/2009