BUSSOLA

Indicazioni registrate: trattamento dell'ipertensione essenziale.

Classe A. Diagnosi e Piano Terapeutico. Monitoraggio.

Proprietà farmacologiche
La renina secreta dal rene catalizza il clivaggio dell’angiotensinogeno ad angiotensina I, un pro-ormone inattivo che a sua volta viene trasformato dall’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) nella forma attiva angiotensina II. L’angiotensina II agisce principalmente sulla muscolatura liscia vascolare causando vasocostrizione e sulle ghiandole surrenali stimolando il rilascio di aldosterone che promuove il riassorbimento renale di sodio e l’aumento della volemia.
Aliskiren è il primo inibitore diretto della renina: legandosi all’enzima, ne blocca l’attività, impedendo la conversione dell’angiotensinogeno in angiotensina I.
Dopo somministrazione orale, aliskiren raggiunge il picco delle concentrazioni plasmatiche in 1-3 ore¹. Pasti ad alto contenuto lipidico ne riducono in misura rilevante l’assorbimento e la biodisponibilità. I livelli ematici di equilibrio sono raggiunti nell’arco di 5-7 giorni¹. L’emivita media è di circa 40 ore. Il farmaco viene eliminato come composto immodificato principalmente con le feci (78%)¹.

Efficacia clinica
Ipertensione da lieve a moderata
Dieci studi randomizzati, controllati, in doppio cieco, hanno valutato l’efficacia di aliskiren verso placebo^2-7 o verso altri antipertensivi^2-5,8-11 in pazienti con ipertensione da lieve a moderata (pressione diastolica a riposo compresa tra 90 e 110 mmHg). Aliskiren associato ad un altro antipertensivo è stato, inoltre, confrontato con placebo^3-5, con un altro farmaco da solo^{3-5, 9,12-15} o con altre associazioni di antipertensivi^3,13,15. Nella maggior parte degli studi, la misura di esito primaria era rappresentata della riduzione della pressione diastolica a riposo; nessuno studio ha valutato il rischio delle complicanze associate, inclusi gli eventi cardiovascolari maggiori. Tutti gli studi, tranne uno prolungatosi  per 12 mesi¹¹, hanno avuto una durata di sole 8 settimane.

In monoterapia vs. placebo
In 6 studi realizzati su un totale di 7.475 pazienti, aliskiren (75, 150, 300 o 600 mg al giorno), ha ridotto la pressione diastolica (DBP) di 1,7-7,6 mmHg e la pressione sistolica (SBP) di 1,9-12,0 mmHg in più rispetto al placebo^2-7.

In monoterapia vs. altri antipertensivi
Idroclorotiazide
In uno studio condotto su 2.776 pazienti, la diminuzione pressoria è stata analoga con aliskiren (75, 150 o 300 mg al giorno) e con idroclorotiazide (6,25, 12,5 o 25 mg al giorno): diastolica meno 8,7-10,3 mmHg vs. meno 9,1-10,1 mmHg; sistolica meno 9,4-15,7 mmHg vs. meno 11,0-14,3 mmHg⁵. In un altro studio (n=1.124) che ha confrontato i due farmaci sul lungo periodo (12 mesi), aliskiren (300 mg/die) si è dimostrato superiore all’idroclorotiazide (25 mg/die) nel ridurre la DBP (-17,4 mmHg vs. -14,7 mmHg) sia a 12 che a 52 settimane dopo l’aggiunta di amlodipina (5-10 mg): DBP -22,1 mmHgvs. -21,2 mmHg¹¹.

ACE-inibitori
Due studi hanno confrontato aliskiren con un ACE-inibitore^8,9. Nel primo, 355 pazienti anziani (età ³ 65 anni) con SBP media di 145-180 mmHg sono stati randomizzati a 75, 150 o 300 mg di aliskiren o a 10 mg di lisinopril⁸. Tra i 3 gruppi non sono emerse differenze statisticamente significative nella riduzione media della sistolica misurata ambulatorialmente (end point principale), ma 150 mg/die di aliskiren sono risultati meno efficaci di 10 mg di lisinopril⁸. Aliskiren si è dimostrato meno efficace di ramipril anche nella riduzione della diastolica. Nel secondo studio, 837 pazienti con diabete di tipo 1 e 2 hanno assunto 150 mg/die di aliskiren o 5 mg/die di ramipril per 4 settimane, dopodiché hanno proseguito la terapia per altre 4 settimane con dosi doppie⁹. Dopo 8 settimane, rientrando nel margine di non inferiorità predefinito di 2 e di 4 mmHg la differenza nella riduzione della DBP (-11,3 mmHg vs. -10,7 mmHg) e della SBP (-14,7 mmHg vs. -12,0 mmHg), aliskiren si è dimostrato "non inferiore" a ramipril⁹. 

Sartani
In tre studi (n=3.572), non sono emerse differenze nella riduzione della pressione diastolica tra 150 mg/die di aliskiren (meno 9,0-10,3 mmHg), 150 mg/die di irbesartan e 80-160 mg/die di valsartan (meno 8,9-11,0 mmHg)^2-4. In un altro studio della durata di 4 settimane condotto su 226 pazienti, la diminuzione della pressione sistolica (misura di esito primaria) è stata simile con 150 e 300 mg/die di aliskiren (8 e 11 mmHg) e 100 mg/die di losartan (10,9 mmHg)¹⁰.

In associazione vs. monoterapia
Aliskiren è stato studiato anche in associazione con idroclorotiazide^5,13, ACE-inibitori⁹, sartani^3,4,12 e calcio-antagonisti¹⁴. La terapia combinata è risultata superiore ai singoli farmaci, ma la differenza non è stata sempre significativa. Per esempio, aliskiren in associazione a valsartan ha dimostrato un effetto antipertensivo additivo a 8 settimane, significativo in uno studio che confrontava la terapia combinata verso il solo aliskiren, ma non in un altro studio che confrontava l’associazione col solo valsartan. Nel primo studio, la differenza nella riduzione pressoria tra aliskiren 300 mg + valsartan 320 mg e aliskiren è stata di 2,7 mmHg per la diastolica e 4,4 mmHg per la sistolica⁴. Nel secondo studio, la differenza di pressione diastolica tra aliskiren 150mg + valsartan 160 mg e valsartan è stata di 1,1 mmHg e 1,7 mmHg coi dosaggi doppi; le differenze in termini di riduzione della pressione sistolica sono state rispettivamente di 1,1 mmHg e 1,5 mmHg³. In uno studio condotto in pazienti diabetici, la riduzione della SBD è stata maggiore con l’associazione aliskiren 300 mg/die + ramipril 10 mg/die che col solo ramipril (16,6 mmHg vs. 12,0 mmHg), ma non rispetto al solo aliskiren (14,7 mmHg)⁹. 

In associazione vs. altre associazioni
In uno studio, 842 pazienti sono stati randomizzati a 150 mg/die di aliskiren o a 5 mg/die di ramipril; dopo 6 settimane era possibile raddoppiare i dosaggi dei due farmaci¹⁵. Dopo altre 6 settimane, potevano essere aggiunti, se necessario, 12,5 mg di idroclorotiazide (cosa avvenuta nel 46,1% dei pazienti trattati con aliskiren vs. il 49,5% di quelli trattati con ramipril; differenza non significativa). Dopo altre 6 settimane, la dose di idroclorotiazide poteva essere portata a 25 mg/die (22% dei pazienti del gruppo aliskiren vs. il 31,3% del gruppo ramipril; differenza significativa). A 6 mesi, la riduzione pressoria è stata maggiore con aliskiren sia per quanto riguarda la diastolica (13,2 mmHg vs. 12,0 mmHg) che la sistolica (17,9 mmHg vs. 15,2 mmHg)¹⁵.

Ipertensione grave
In uno studio randomizzato, controllato, 183 pazienti con ipertensione grave (DBP media a riposo 105-120 mmHg) sono stati trattati con aliskiren o con lisinopril, titolati a 300 mg/die e 40 mg/die, più idroclorotiazide (25mg/die) se necessario (aggiunta avvenuta nel 53,6% dei pazienti del gruppo aliskiren vs. 44,8% di quelli del gruppo lisinopril)¹⁶. Tra i due gruppi non si sono evidenziate differenze sia in termini di diminuzione di pressione diastolica (18,5 mmHg con aliskiren vs. 20,1 mmHg con lisinopril) che di sistolica (20,0 mmHg vs. 22,3 mmHg).

Danni d'organo
In uno studio di "non inferiorità", 465 pazienti ipertesi, con ispessimento della parete del ventricolo sinistro, sono stati randomizzati a ricevere aliskiren 300 mg/die, losartan 100 mg/die o la combinazione dei due farmaci¹⁷. Dopo 9 mesi di trattamento, l’indice di massa ventricolare sinistra (end point principale) si è ridotto in modo significativo nei tre gruppi di trattamento (4,9 con aliskiren, 4,8 con losartan e 5,8 g/m² con i due farmaci associati); la riduzione nel gruppo trattato con aliskiren + losartan non è, però, risultata significativamente differente da quella osservata col solo losartan.

Ipersecrezione di renina
Alcuni pazienti, soprattutto quelli con ipertensione reno-vascolare o con ipertensione grave, presentano una iperattività del sistema renina-angiotensina che si traduce in una elevata concentrazione plasmatica di renina. Questi pazienti sono stati esclusi dagli studi condotti con aliskiren. Pur riducendo drasticamente l’attività della renina plasmatica, aliskiren provoca un aumento compensatorio del livello di renina superiore a quello associato ad ACE-inibitori e sartani, in particolare a dosi elevate (300 mg/die) e in associazione a idroclorotiazide. L’ipersecrezione di renina può superare la capacità del farmaco di legare la renina e limitare il suo effetto antipertensivo¹⁸.

Effetti indesiderati
La sicurezza di aliskiren è stata valutata sulla base dei dati provenienti da 11.566 pazienti, compresi 2.367 pazienti trattati per 6 mesi e 1.270 trattati per oltre 1 anno¹⁹. Complessivamente le reazioni avverse sono state lievi e transitorie; la più frequente è stata la diarrea, seguita dalla tosse¹⁹. Negli studi comparativi, l’incidenza della tosse è risultata più bassa di quella osservata con gli ACE-inibitori (1% vs. 3,8%)¹⁹. Aliskiren ha causato meno frequentemente edema periferico rispetto all’amlodipina (0,9% vs. 7,3%)¹⁹. Effetti indesiderati meno comuni sono stati rash cutanei (1% dei pazienti); rari i casi di angioedema². Sono state anche segnalate lievi diminuzioni di emoglobina ed ematocrito¹. Nei pazienti trattati con aliskiren da solo, gli aumenti della potassiemia sono stati trascurabili (0,9% vs. 0,6% con placebo)².
Tuttavia, in uno studio in cui aliskiren è stato somministrato in associazione con un ACE-inibitore in pazienti diabetici, l’aumento della potassiemia è risultato più frequente (5,5%)².
Negli studi di confronto, la percentuale di sospensioni del trattamento indotte dalla comparsa di effetti indesiderati è stata simile a placebo, idroclorotiazide, ACE-inibitori o sartani. In uno studio condotto in pazienti con ipertensione grave trattati con 150-300mg/die di aliskiren o 20-40 mg/die di lisinopril (più idroclorotiazide se necessario), l’incidenza degli eventi avversi è stata simile tra i gruppi (32,8% con aliskiren vs. 29,3% con lisinopril), così come il tasso di drop out (3,2% vs. 3,4%)¹⁶. In entrambi i gruppi, gli effetti indesiderati più frequenti sono stati cefalea, rinofaringite e vertigini.
Negli studi su animali, a dosi superiori a quelle terapeutiche, aliskiren ha causato iperplasia delle mucose e tumori del colon. Nella lettera di approvazione, la FDA ha richiesto alla ditta produttrice di condurre studi di valutazione pre/post- trattamento mediante colonscopia entro il 2009²⁰.

Gravidanza
Secondo la scheda tecnica di Rasilez, altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina sono stati associati a malformazioni fetali gravi e a morte neonatale, di conseguenza aliskiren non deve essere utilizzato durante la gravidanza e nelle donne che la stanno pianificando; inoltre non se ne raccomanda l’uso durante l’allattamento¹.

Dosaggio: la dose raccomandata è di 150 mg una volta al giorno. Nei pazienti la cui pressione non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata a 300 mg una volta al giorno.

Costi
Il costo di un anno di trattamento con aliskiren è di 491 euro al dosaggio di 150 mg/die e di 589 euro al dosaggio di 300 mg/die. Il costo è molto più elevato di quello di tutti gli altri antipertensivi, molti dei quali oggi disponibili sotto forma di generici. Un anno di trattamento con clortalidone (25-50 mg/die, Igroton) ha un costo di 26-51 euro; con lisinopril (10-20 mg/die, es. Zestril) di 203-246 euro; con ramipril (5-10 mg/die, es. Triatec) di 99-117 euro; con amlodipina (5-10 mg, es. Norvasc) di 105-185 euro; con irbesartan (150-300 mg/die, es. Karvea) di 284-384 euro.

Bibliografia
1. Rasilez. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. 28/08/2008
2. Gradman AH et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients. Circulation 2005; 111: 1012-8.
3. Pool JL et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan. Am J Hypertens 2007; 20:11-20.
4. Oparil S et al. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial. Lancet 2007; 370: 221-9.
5. Villamil A et al. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide. J Hypertens 2007; 25: 217-26.
6. Kushiro T et al. Aliskiren, a novel oral renin inhibitor, provides dosedependent efficacy and placebo-like tolerability in Japanese patients with hypertension. Hypertens Res 2006; 29: 997-1005.
7. Oh BH et al. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1157-63.
8. Verdecchia P et al. Safety and efficacy of the oral direct renin inhibitor aliskiren in elderly patients with hypertension. Blood Pressure 2007; 16: 381-91.
9. Uresin Y et al. Efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren and ramipril alone or in combination in patients with diabetes and hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2007; 8: 190-8.
10. Stanton A et al. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren. Hypertension 2003; 42: 1137-43.
11. Schmieder RE et al. Long term antihypertensive efficacy and safety of the oral direct renin inhibitor aliskiren: a 12-month randomized, double-blind comparator trial with hydrochlorothiazide. Circulation 2009; 119:417-25.
12. Parving HH et al. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. New Engl J Med 2008; 358: 2433-46.
13. Jordan J et al. Direct renin inhibition with aliskiren in obese patients with arterial hypertension. Hypertension 2007; 49: 1047-55.
14. Drummond W et al. Antihypertensive efficacy of the oral direct renin inhibitor aliskiren as add-on therapy in patients not responding to amlodipine monotherapy. J Clin Hypertens 2007; 9: 742-50.
15. Andersen K et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren, an oral direct renin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6-month, randomized, double blind trial. J Hypertens 2008; 26: 589-99.
16. Strasser RH et al. A comparison of the tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren and lisinopril in patients with severe hypertension. J Hum Hypertens 2007; 21: 780-7.
17. Solomon SD et al. Effect of the direct rennin inhibitor aliskiren, the angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation 2009; 119:530-7.
18. Sealey JE and Laragh JFH. Aliskiren fails to lower blood pressure in patients who have either low PRA levels or whose PRA falls insufficiently or reactively rises. Am J Hypertens 2009; 22:112-21.
19. European Medicines Agency (EMEA). European Public Assessment Report (EPAR) for aliskiren (Rasilez). EMEA/H/C/780/II/26. www.emea.europa.eu.
20. U.S. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research  “Application number 21-985. Medical review(s)” 7 December 2006:212 pages.

Data di redazione 04/2009