Indicazioni registrate: Trattamento di induzione e di mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
Proprietà farmacologiche
Il valganciclovir è un estere valilico (profarmaco) del ganciclovir, un analogo nucleosidico che, previa fosforilazione intracellulare, è in grado di sopprimere la replicazione del citomegalovirus (CMV) attraverso l'inibizione selettiva della DNA polimerasi virale. Il ganciclovir è già disponibile in commercio, ma presenta una scarsa biodisponibilità orale e viene utilizzato soprattutto per via endovenosa.
Ben assorbito dopo somministrazione orale, il valganciclovir viene rapidamente idrolizzato a ganciclovir a livello della parete intestinale e del fegato. La biodisponibilità assoluta è di circa il 60%1, 10 volte superiore a quella del ganciclovir orale. Una dose da 900 mg/die di valganciclovir corrisponde ad una esposizione giornaliera paragonabile a quella di una dose endovenosa di ganciclovir di 5 mg2,3. Il picco delle concentrazioni plasmatiche viene raggiunto dopo 1-3 ore dall'assunzione. L'emivita plasmatica è di circa 4 ore, quella intracellulare di 18 ore. Il valganciclovir viene eliminato per via renale sottoforma di ganciclovir tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva.
Efficacia clinica
La retinite da CMV è una infezione opportunistica che colpisce i pazienti con AIDS, soprattutto quando la conta dei CD4+ scende al di sotto delle 50 cellule/mm3. La retinite può causare riduzione della vista, restringimento del campo visivo e cecità. L'incidenza dell'infezione, originariamente elevata (21-41%)4, si è ridotta in modo sensibile dopo l'introduzione degli antiretrovirali. La retinite da CMV viene attualmente trattata con ganciclovir (5mg/kg) (Citovirax e Cymevene) o con foscarnet (60mg/kg) (Foscavir), somministrati tramite infusione endovenosa lenta (1 ora), rispettivamente ogni 12 e ogni 8 ore, per la durata di 2-3 settimane. Il ganciclovir è vescicante e deve essere infuso tramite catetere in una vena di grosso calibro; richiede protezioni adeguate nella manipolazione e nella somministrazione da parte degli operatori sanitari. Il foscarnet va infuso anch'esso in una vena centrale e presenta problemi di nefrotossicità. Per evitare il rischio di ricaduta, si fa seguire una terapia di mantenimento basata su infusioni giornaliere dei due antivirali o sulla somministrazione di ganciclovir orale che, a causa della ridotta biodisponibilità (6%), richiede l'assunzione di dosi elevate (3g/die) ed è meno efficace del trattamento endovenoso.
In uno studio controllato, 160 pazienti affetti da AIDS gravemente compromessi, con retinite da CMV di recente diagnosi, sono stati randomizzati al trattamento con valganciclovir, 900 mg 2 volte al giorno per 21 giorni, seguiti da 900 mg una volta al giorno per 7 giorni, o con ganciclovir ev 5mg/kg 2 volte al giorno per 21 giorni, seguiti da 5mg/kg una volta al giorno, per 7 giorni5. Al termine delle 4 settimane, tutti i pazienti sono stati trattati con valganciclovir come terapia di mantenimento. La misura di esito principale consisteva nella progressione della retinite alla 4a settimana, valutata tramite una lettura in cieco delle fotografie della retina. I due end point secondari erano il tempo alla progressione della retinite e una "risposta soddisfacente" alla terapia di induzione, definita a priori sulla base del raggiungimento di alcuni obiettivi quali nessun movimento del bordo di una lesione 1.500µm e nessuno sviluppo di nuove lesioni di diametro 1.500µm, nessun aumento dell'attività della retinite tra la 1a e la 4a settimana. L'analisi di efficacia alla 4a settimana ha riguardato 141 pazienti; le percentuali di pazienti con retinite da CMV in progressione erano simili tra i due gruppi: 7/71 (9,9%) pazienti trattati con valganciclovir e 7/70 (10%) trattati con ganciclovir ev. Il tempo alla progressione della retinite è risultato più elevato nei pazienti inizialmente trattati con valganciclovir rispetto a quelli assegnati al ganciclovir (160 contro 125 giorni), mentre non si è osservata una differenza significativa nel tasso di risposte soddisfacenti (72% con valganciclovir contro 77% con ganciclovir ev). L'esposizione al ganciclovir valutata attraverso l'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) è risultata simile sia con valganciclovir che con ganciclovir ev.
Effetti indesiderati
Nello studio comparativo di 4 settimane, la diarrea è stato l'effetto indesiderato più frequente e ha avuto una incidenza più alta nel gruppo valganciclovir (19% contro 10% nel gruppo ganciclovir ev)5. Eventi avversi locali correlati al catetere (in particolare infezioni, reazioni infiammatorie, bruciore, edema) si sono verificati nel 9% dei pazienti trattati con ganciclovir ev e nel 4% di quelli trattati con valganciclovir (i cateteri venosi erano stati posizionati per ragioni non legate al trattamento col farmaco). La neutropenia è stata riportata nel 13% e 14% dei pazienti trattati rispettivamente con ganciclovir e valganciclovir.
Uno studio in aperto ha valutato la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine del valganciclovir in 212 pazienti affetti da AIDS con retinite da CMV stabilizzata, trattati con valganciclovir ad un dosaggio di mantenimento di 900 mg al giorno6. Dopo una durata media della terapia di 372 giorni, i principali effetti indesiderati sono stati diarrea (35%), nausea (23%), febbre (18%), anemia (10%) e neutropenia (10%).
Controindicazioni
Gravidanza (il farmaco si è dimostrato teratogeno nell'animale) e allattamento.
Valganciclovir, inoltre, non deve essere impiegato in pazienti con conta dei neutrofili inferiore a 500/mm3 e delle piastrine inferiore a 25.000/mm3, e nei pazienti sottoposti a emodialisi.
Precauzioni e avvertenze
Nel corso della terapia di mantenimento con valganciclovir, considerata la tossicità ematologica del farmaco, è necessario monitorare strettamente l'emocromo con controlli mensili4.
Il valganciclovir può essere cancerogeno e teratogeno: durante il trattamento, le donne in età fertile devono adottare misure anticoncezionali efficaci4. Il farmaco può, inoltre, inibire la spermatogenesi, almeno transitoriamente. Le compresse non devono essere frantumate né masticate4.
La sicurezza e l'efficacia del valganciclovir non sono state valutate nei pazienti pediatrici.
Interazioni
Poiché il valganciclovir viene metabolizzato rapidamente ed estesamente a ganciclovir, le interazioni sono le stesse del ganciclovir. Sono state riportate convulsioni in pazienti trattati contemporaneamente con ganciclovir e imipenem-cilastatina. In caso di uso concomitante, sono segnalati, inoltre, un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di didanosina e una profonda mielodepressione con zidovudina.
Dosaggio e modalità di somministrazione
Nel trattamento di induzione, la dose raccomandata è di 900 mg (2 compresse) due volte al giorno per 21 giorni, da assumere a stomaco pieno7. Nella terapia di mantenimento, la dose raccomandata è di 900 mg una volta al giorno, da assumere, sempre, col cibo.
Nei pazienti con insufficienza renale, il dosaggio della terapia di induzione e di mantenimento va ridotto alla metà (450 mg per 2/die e 450mg/die) in caso di clearance della creatinina compresa tra 40 e 59ml/min e a 1/4 con clearance della creatinina compresa tra 25 e 39ml/min (450mg/die e 450mg ogni 2 giorni)4.
Costo
Il trattamento di induzione della retinite da CMV della durata di 21 giorni ha un costo (al pubblico) di circa 2.000 euro con ganciclovir endovena (esclusi i costi legati alla somministrazione endovenosa e del day-hospital) e di circa 3.000 euro con valganciclovir.
Nei pazienti affetti da AIDS con retinite da citomegalovirus (CMV), il valganciclovir orale possiede la stessa efficacia e tollerabilità del ganciclovir per via endovenosa, è più semplice da somministrare ed evita la necessità del ricovero ospedaliero e il rischio di reazioni avverse da catetere, vantaggi che giustificherebbero l'aumento rilevante del costo. Di fatto sostituisce il ganciclovir per via endovenosa sia nella fase di induzione che nella terapia di mantenimento.
Bibliografia 1. Jung D, Dorr A. Single-dose pharmacokinetics of valganciclovir in HIV-and CMV-seropositive subjects. J Clin Pharmacol 1999; 39:800-4. 2. Brown F et al. Pharmacokinetics of valganciclovir and ganciclovir following multiple oral dosages of valganciclovir in HIV- and CMV- seropositive volunteers. Clin Pharmacokinet 1999; 37:167-76. 3. Pescovitz MD et al. Valganciclovir results in improved oral absorption of ganciclovir in liver transplant recipients. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:2811-5. 4. Segarra-Newnham M, Salazar MI. Valganciclovir: a new oral alternative for cytomegalovirus retinitis in human immunodeficiency virus-seropositive individuals. Pharmacotherapy 2002; 22:1124-8. 5. Martin DF et al. A controlled trial of valganciclovir as induction therapy for cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med 2002; 346:1119-26. 6. Lalezari J et al. A safety study of oral valganciclovir maintenance treatment of cytomegalovirus retinitis. J AIDS 2002; 30:392-400. 7. Valcyte. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
