Una paziente in chemioterapia per carcinoma metastatico della mammella, al terzo ciclo con capecitabina associata a docetaxel ha presentato una importante reazione di eritrodisestesia palmo-plantare. Si può passare senza problemi ad un trattamento in infusione continua per 5 giorni ogni tre settimane di 5-fluorouracile, associato a vinorelbina al 1° e 5° giorno?
L'eritrodisestesia palmo-plantare (EPP) è un effetto indesiderato ben noto non solo della capecitabina, ma di molti altri farmaci antineoplastici. A volte viene riportata anche come sindrome mano-piede, eritroderma palmo-plantare o eritema acrale da chemioterapia. Solitamente si manifesta da 2 a 12 giorni dopo l'esposizione al farmaco, anche se il momento di insorgenza può variare da 24 ore a mesi. Esordisce in genere con una sensazione di formicolio e bruciore ai palmi delle mani e, meno frequentemente, alle piante dei piedi (EPP di grado 1) seguiti, nel giro di pochi giorni, da eritema e gonfiore intensi, simmetrici e ben demarcati, spesso più pronunciati nella parte interna delle falangi distali (EPP di grado 2). Il fastidio e il dolore che ne derivano possono interferire con le attività quotidiane del paziente. Successivamente, dopo uno o due giorni, compaiono vescicole o bolle e ulcerazioni, più frequenti sulle aree sottoposte a pressione, con forti dolori e/o grave fastidio che rendono impossibile l'attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane (EPP di grado 3). La desquamazione e l'intenso eritema rendono le aree colpite simili a ustioni superficiali di secondo grado. Alla sospensione della chemioterapia, il processo gradualmente si risolve nell'arco di 1-2 settimane senza complicazioni.
L'esatto meccanismo patogenetico non è ancora stato identificato (una particolare risposta immunitaria dell'apparato eccrino palmo-plantare? Differenze anatomiche a livello vascolare? Una temperatura più bassa in queste aree?)1,2.
Numerosi antineoplastici sono stati messi in relazione con la comparsa di PPE, anche se con diverso livello di evidenza, che va da segnalazioni di singoli casi in cui è difficile porre una relazione certa tra l'assunzione del farmaco e la compersa di PPE, a serie di casi in cui l'associazione diviene più probabile, a dati di tossicità rilevati nel corso di studi clinici di ampie dimensioni.
La capecitabina, il fluorouracile e la doxorubicina sono i farmaci che si sono resi responsabili della comparsa di questo effetto con maggiore frequenza, ma sono riportate segnalazioni anche con ciclofosfamide, citarabina, docetaxel, mercaptopurina, paclitaxel, vinorelbina.
La capecitabina, un profarmaco del fluorouracile, è stata riconosciuta come causa di PPE fin dai primi studi. Questo effetto indesiderato compare in una alta percentuale di pazienti trattati (53-57%, grave 11-17%) ma non si conosce la ragione di questa elevata incidenza. La stessa scheda tecnica di Xeloda, la specialità a base di capecitabina, riporta le indicazioni sul comportamento terapeutico da tenere in caso di comparsa di PPE:
"Se dovesse verificarsi sindrome mano-piede di grado 2 o 3 sospendere la somministrazione di Xeloda fino alla risoluzione o riduzione dell'intensità dei sintomi al grado 1. Dopo il verificarsi di sindrome mano-piede di grado 3, i dosaggi successivi di Xeloda devono essere diminuiti".
Qualora non si ritenga opportuno e/o sufficiente ridurre il dosaggio o sospendere temporaneamente il trattamento, il passaggio a fluorouracile non garantisce l'assenza di questo effetto indesiderato. Anzi, è molto probabile che si manifesti di nuovo: il fatto che la capecitabina sia un profarmaco del fluorouracile rende molto plausibile questa supposizione e una verifica della letteratura sull'argomento conferma che l'eritrodisestesia palmo-plantare è un effetto indesiderato frequente anche con il fluorouracile, che è stato il primo farmaco con cui, nel 1984, questa reazione cutanea è stata descritta3.La comparsa di eritrodisestesia palmo-plantare è stata indotta da molteplici schemi di chemioterapia infusionale che hanno coinvolto il fluorouracile, sia da solo che associato ad altri antineoplastici. Compare con maggiore frequenza con schemi di somministrazione che prevedono una infusione continua; tuttavia, anche la somministrazione in bolo una volta alla settimana ha indotto PPE pur se con minore frequenza. Da una metanalisi di tutti gli studi clinici randomizzati che hanno utilizzato il fluorouracile in bolo e in infusione, e che si proponeva di verificare la diversa tossicità dei due regimi di somministrazione (per un totale di 1219 pazienti), è emerso che, complessivamente, ha manifestato eritrodisestesia palmo-plantare il 34% dei pazienti (206 su 607) sottoposti a infusione continua e il 13% (77 su 612) di quelli che erano stati trattati con fluorouracile in bolo. Inoltre è emerso che i pazienti più anziani e le donne presentavano un rischio significativamente più elevato di manifestare questa reazione4.
L'eritrodisestesia palmo-plantare è stata descritta, anche se con minor frequenza, anche in seguito a somministrazione di vinorelbina sia da sola che associata ad altri trattamenti5,6.
Anche se si tratta di un problema autolimitante, laddove non sia possibile sospendere o ridurre il dosaggio occorrerà provvedere ad un adeguato trattamento delle lesioni per facilitarne la guarigione e prevenire le infezioni, somministrando analgesici per allevare il dolore. La gravità della reazione potrebbe essere attenuata raffreddando le mani e i piedi durante la somministrazione dei trattamenti chemioterapici per ridurre il flusso ematico in queste aree7. La piridossina si è dimostrata inefficace quando somministrata profilatticamente, mentre sembra apportare qualche beneficio una volta che il problema si sia manifestato, ma mancano a questo proposito studi controllati8,9.
Bibliografia 1. Gilbar P. Palmar-plantar erythrodysestesia. J Oncol Pharm Practice 2003; 9: 137-150. 2. Childress J et al. Cutaneous hand and foot toxicity associated with cancer chemotherapy. Am J Clin Oncol2003; 26: 435-436. 3. Lokich JJ et al. Chemotherapy-associated palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome. Ann Intern Med. 1984 Dec;101(6):798-9. 4. Meta-Analysis Group In Cancer. Toxicity of fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: effect of administration schedule and prognostic factors. J Clin Oncol. 1998 Nov;16(11):3537-41. 5. Hoff PM et al. Hand-foot syndrome following prolonged infusion of high doses of vinorelbine. Cancer. 1998 Mar 1;82(5):965-9. 6. Berruti A et al. Phase II study of vinorelbine with protracted fluorouracil infusion as a second- or third-line approach for advanced breast cancer patients previously treated with anthracyclines. J Clin Oncol 2000;18: 3370-7. 7. Nagore E et al. Antineoplastic therapy-induced palmar plantar erythrodysesthesia ('hand-foot') syndrome. Incidence, recognition and management. Am J Clin Dermatol. 2000 Jul-Aug;1(4):225-34. 8. Fabian CJ et al. Pyridoxine therapy for palmar-plantar erythrodysesthesia associated with continuous 5-fluorouracil infusion. Invest New Drugs. 1990 Feb;8(1):57-63. 9. Mortimer et al. Pyridoxine treatment and prevention of HFS. J Oncol Pharm Practice 2003; 9: 161-166.
