BUSSOLA

Tiotropio

 M.Miselli

 Daniela Zanfi

Efficacia clinica
Il tiotropio è stato confrontato con placebo, con ipratropio e con salmeterolo in diversi studi randomizzati, in doppio cieco, pubblicati integralmente^4-6. I pazienti arruolati, mediamente con BPCO grave di lunga durata (8-11 anni), erano forti fumatori o ex-fumatori. Se necessario, potevano utilizzare un beta₂-stimolante a breve durata d'azione, la teofillina, un corticosteroide orale o inalatorio; il trattamento con un beta₂-stimolante a lunga durata d'azione costituiva un criterio di esclusione. In tutti gli studi, il principale criterio di valutazione di efficacia adottato è stato il FEV₁ (o VEMS), il volume di aria emesso nel primo secondo di una manovra di espirazione forzata. Mancano studi di confronto con l'oxitropio, un altro anticolinergico dotato di un effetto broncodilatatore più prolungato rispetto a quello dell'ipratropio.

Confronti con placebo
Due studi controllati con placebo, della durata di 1 anno, aventi la stessa impostazione, effettuati su un totale di 921 pazienti di età media di 65 anni con BPCO stabile (FEV₁ 65% del valore teorico) sono stati riportati sotto forma di studio combinato⁴. Il tiotropio (18 mcg una volta al giorno) ha incrementato il FEV₁ pre-broncodilatatore in misura superiore al placebo (del 12% circa rispetto ai valori iniziali), migliorando anche le misure di esito secondarie come il FEV₁ medio, il picco di flusso espiratorio e i punteggi relativi alla dispnea. Ha inoltre ridotto le esacerbazioni (0,76 per paziente/anno contro 0,95 col placebo) e i ricoveri ospedalieri per riacutizzazione della malattia (5,5% contro 9,4%).

Confronti con ipratropio
Due studi identici della durata di 1 anno, condotti su 535 pazienti (età media 64 anni) con BPCO (FEV₁ 65% del teorico) sono stati incorporati e riportati in forma unificata⁵. Il tiotropio (18 mcg una volta al giorno) si è dimostrato superiore all'ipratropio (40 mcg 4 volte al giorno) nel migliorare il FEV₁ minimo (+0,12 vs. ­0,03), nel ridurre il numero delle esacerbazioni (-24%: 0,73 per paziente/anno contro 0,96 per paziente/anno) e nell'aumentare il tempo per la comparsa della prima esacerbazione. Va detto, tuttavia, che gli studi sono viziati da problemi metodologici che mettono in discussione la validità dei risultati. In primo luogo, l'ipratropio è stato utilizzato alla dose minima iniziale, non a quella di mantenimento abituale che è generalmente di 80 mcg 4 volte al giorno. Inoltre, la misurazione del FEV₁ è stata effettuata a distanza di 23-24 ore dall'ultima dose di tiotropio e di 8-9 ore dall'ultima dose di ipratropio; poiché la durata d'azione dell'ipratropio è di circa 3-6 ore, questa scelta ha sicuramente favorito il tiotropio che possiede un'azione broncodilatatrice molto più lunga.

Confronti con salmeterolo
In due studi, 1.207 pazienti (età media 64 anni) con BPCO stabile (FEV1 60% del valore normale previsto) sono stati randomizzati a ricevere tiotropio, 18 mcg al mattino, somministrato con un erogatore di polveri, l'HandiHaler (più un placebo somministrato 2 volte al giorno sotto forma di spray dosato), salmeterolo 50 mcg tramite uno spray dosato 2 volte al giorno (più un placebo somministrato una volta al giorno con un erogatore di polveri) o un doppio placebo. I risultati dei due studi sono stati analizzati in modo congiunto⁶. Dopo 6 mesi, i due farmaci hanno migliorato il FEV₁ medio rispetto al placebo, col tiotropio che ha comportato il beneficio maggiore (0,12 l vs. 0,09 l). Tra i gruppi trattati con tiotropio, salmeterolo e placebo non sono emerse differenze nella percentuale di pazienti con una o più riacutizzazioni nel corso del follow up (rispettivamente, 32%, 35% e 39%) e nei ricoveri ospedalieri per riacutizzazione (0,10; 0,17 e 0,15 per paziente/anno). Il tiotropio ha ridotto in misura superiore al salmeterolo il tempo alla comparsa della prima esacerbazione, il numero medio di esacerbazioni per paziente (1,07 contro 1,23) e la durata delle esacerbazioni (17 giorni contro 24). Tiotropio e salmeterolo hanno migliorato la dispnea e ridotto il punteggio totale su una scala specifica, il St. George's Respiratory Questionnaire, relativa alla qualità di vita, senza tuttavia superare una soglia clinicamente significativa⁷. Secondo la FDA, il confronto con salmeterolo è sbilanciato, come lo era nel caso dell'ipratropio, per la scelta di misurare il FEV₁ al mattino con l'ultima dose dei farmaci assunta la sera precedente, condizione che favorisce il tiotropio che ha una durata d'azione broncodilatatoria superiore a quella del salmeterolo⁸. Inoltre, la valutazione della dispnea è viziata da limiti metodologici e dall'utilizzo di scale non sufficientemente validate⁸.

Effetti indesiderati
Negli studi clinici della durata di 1 anno, la reazione avversa più frequentemente riportata con l'uso del tiotropio è stata la secchezza della bocca (14%), generalmente di modesta entità³; la sua incidenza è doppia rispetto a quella osservata con l'ipratropio (12% contro 6%)⁵. Altri effetti indesiderati, riguardanti l'1-10% dei pazienti, sono stati stitichezza, candidosi, sinusite e faringite. Eventi occasionali (0,1-1% dei pazienti) sono le reazioni allergiche, le difficoltà nella minzione, la ritenzione urinaria e la tachicardia³. Vi sono state, inoltre, segnalazioni isolate di tachicardia sopraventricolare e fibrillazione atriale³.

Avvertenze e precauzioni
Come gli altri farmaci anticolinergici, anche il tiotropio deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, ipertrofia prostatica e ostruzione del collo della vescica. I pazienti devono essere avvisati di evitare il contatto con gli occhi della polvere contenuta nella capsula e di interrompere il trattamento nel caso in cui dovessero manifestarsi problemi visivi³.
Il tiotropio non va associato ad altri anticolinergici.
Mancano dati sull'impiego in gravidanza e in allattamento.

Dosaggio e modalità di somministrazione
Il dosaggio raccomandato di tiotropio è l'inalazione del contenuto di una capsula (18 mcg) una volta al giorno, allo stesso orario, da effettuare con l'erogatore HandiHaler. La capsula, prelevata dal blister, va inserita nella camera centrale del dispositivo. La pressione esercitata su un bottone laterale del dispositivo crea un foro nella capsula e il successivo atto inspiratorio del paziente fa arrivare la polvere nei polmoni attraverso il boccaglio tenuto fermamente tra le labbra.

Costi
Il costo di un trattamento mensile con tiotropio (18 mcg/die) è di 59,41 euro. Un analogo trattamento con gli altri due anticolinergici disponibili è di 6,34 euro con ipratropio (Atem, aerosol dosato, 40 mcg 4 volte al giorno) e 13 euro con oxitropio (Oxivent, aerosol dosato 200 mcg 2 volte al giorno); col beta₂-stimolante salmeterolo (es. Serevent Diskus, polvere per inalazione, 50 mcg 2 volte al giorno) il costo è di 37,05 euro.