BUSSOLA

Classe H del PTN. (Classe A per uso ospedaliero).

Indicazioni autorizzate: Trattamento delle manifestazioni cutanee nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) di grado avanzato, refrattari ad almeno un trattamento sistemico precedente.

Proprietà farmacologiche
Il bexarotene è un retinoide sintetico. Attraverso la formazione di legami selettivi, il farmaco attiva i 3 recettori intracellulari X dei retinoidi (definiti anche rexinoidi) i quali regolano l'espressione di geni che controllano la differenziazione e la crescita delle cellule. Non si sa, tuttavia, se questo sia il meccanismo d'azione che produce la risposta clinica. L'indicazione attuale del bexarotene è il trattamento orale delle manifestazioni cutanee del linfoma cutaneo a cellule T refrattario, ma sono in corso studi anche nel trattamento di altre neoplasie e altre patologie dermatologiche (es. psoriasi).
La biodisponibilità del farmaco dopo somministrazione orale aumenta considerevolmente se il farmaco viene assunto in concomitanza di un pasto contenente grassi, con un picco di concentrazione plasmatica a 2 ore dalla somministrazione. Viene metabolizzato a metaboliti inattivi a livello epatico principalmente dall'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Ha una emivita compresa fra 1 e 3 ore e l'eliminazione è prevalentemente biliare.

Efficacia clinica
La definizione di linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) comprende una serie di patologie con varie manifestazioni che interessano inizialmente la cute e presentano diverso decorso clinico. La forma più comune e conosciuta è la micosi fungoide. Insidiosa all'esordio, la malattia si può presentare con molte manifestazioni cutanee diverse (rash cutaneo, chiazze eritematose, eczematose, lesioni a placche) a volte asintomatiche, che possono durare anche anni. Nelle fasi iniziali, la malattia può essere confusa con numerose altre condizioni (più frequentemente dermatite da contatto cronica, dermatite atopica, psoriasi) e progredire prima che si giunga alla diagnosi corretta. Nello stadio più avanzato può diffondersi ai linfonodi e agli organi interni. La sindrome di Sezary, che si sviluppa in alcuni pazienti, è la forma più aggressiva, caratterizzata dalla comparsa di piccoli linfociti T nel sangue periferico. Si tratta di un tumore piuttosto raro, che si manifesta in genere fra i 45 e i 65 anni ed è più frequente negli uomini che nelle donne. La maggior parte dei pazienti presenta una lunga storia (da 2 a 10 anni) di lesioni cutanee; la prognosi dipende dallo stadio clinico al momento della diagnosi: i pazienti solo con lesioni superficiali (I stadio) hanno una aspettativa mediana di vita di oltre 12 anni. La sopravvivenza è di circa 5 anni per i pazienti dallo stadio IIA al IV (tumori cutanei, eritrodermia, invasione del sistema linfatico di linfociti T alterati ma senza coinvolgimento di organi), mentre scende intorno ai 30 mesi quando vi è coinvolgimento di organi (stadio IVB).
Nelle fasi iniziali del CTCL possono essere utilizzati vari trattamenti locali (come steroidi potenti, retinoidi, PUVA terapia, radioterapia con fascio di elettroni, chemioterapici applicati topicamente) che inducono remissione della malattia nella maggior parte dei casi e migliorano la qualità della vita dei pazienti. La percentuale di remissione è variabile e dipende dallo stadio della malattia. I trattamenti sistemici, più tossici, vengono riservati ai pazienti con malattia negli stadi più avanzati. Tra questi, la chemioterapia con associazioni varie di farmaci antineoplastici, l'interferone alfa-2a, la fotoferesi extracorporea, utilizzati sia da soli che in combinazione a trattamenti topici, inducono remissione nel 75% circa dei pazienti, ma non prolungano la sopravvivenza.
La valutazione clinica del bexarotene si basa essenzialmente su due studi di fase II-III, in aperto, multicentrici, in cui la sicurezza e l'efficacia antitumorale del farmaco sono state valutate in pazienti con CTCL refrattario, rispetto a controlli storici rappresentati da pazienti non trattati.
In mancanza di criteri standard per la valutazione dell'efficacia del trattamento, le risposte sono state valutate in base al Physician's Global Assessment of Clinical Condition (PGA) e al Composite Assessment of Index Lesion Severity (CA). In assenza di placebo, la prima misura di esito risulta estremamente soggettiva; inoltre, il grado di risposta sulla base del secondo criterio di valutazione è stato stabilito dallo sponsor e non dai ricercatori.
Nel primo studio, 58 pazienti con CTCL in stadio iniziale [IA, IB (90%), IIA (10%)] confermato da biopsia, intolleranti o refrattari ad almeno due trattamenti sistemici, sono stati randomizzati a ricevere 6,5 o 650 mg/m²/die di bexarotene orale per almeno 16 settimane. Per la comparsa di inaccettabili effetti indesiderati, il dosaggio più alto è stato ridotto nel corso dello studio a 300 mg/m²/die. In caso di risposta inadeguata anche il dosaggio più basso poteva essere portato a 300 mg/m²/die. Hanno ottenuto una risposta parziale o completa rispettivamente 3 su 15 pazienti trattati con 6,5 mg/m²/die, 15 su 28 trattati con 300 mg/m²/die e 10 su 15 che hanno ricevuto dosi superiori; una risposta clinica completa si è ottenuta in 2 dei 28 pazienti trattati con 300 mg/m²/die e in 4 dei 15 pazienti hanno ricevuto dosi superiori.
La qualità della vita è stata valutata in base a due diverse scale, una validata (Spitzer scale) e una messa a punto dalla ditta: nessun miglioramento della qualità della vita è stato riportato secondo la scala Spitzer. Gli esperti dell'FDA hanno rilevato inoltre numerose violazioni del protocollo.
Nel secondo studio, sono stati trattati 94 pazienti con CTCL in stadio più avanzato (da IIB a IVB), anch'essi intolleranti o refrattari ad almeno un trattamento sistemico. Anche in questo caso, la dose iniziale di 650 mg/m²/die è stata successivamente ridotta a 300 mg/m²/die per la comparsa di effetti indesiderati, mentre parte dei pazienti ha iniziato alla dose di 300 mg/m²/die. Si è avuta una risposta parziale o completa in 25 dei 56 pazienti che hanno iniziato alla dose di 300 mg/m²/die e in 21 dei 38 che hanno iniziato a dosaggi superiori. Sei pazienti (rispettivamente 1 del primo gruppo e 5 del secondo) hanno avuta una risposta clinica completa.
La progressione della malattia è stata la causa principale di abbandono dello studio (34%) insieme alla comparsa di effetti indesiderati (12%). Anche in questo studio sono state rilevate numerose violazioni del protocollo.

Effetti indesiderati
Il farmaco presenta una tossicità rilevante. Il 98% dei pazienti trattati nel corso dei due studi ha manifestato effetti indesiderati che hanno portato nel 16% dei casi alla sospensione della terapia. Il 79% dei pazienti trattati con 300 mg/m²/die ha manifestato iperlipidemia (ipertrigliceridemia/ipercolesterolemia) e 4 sono stati ospedalizzati per pancreatite; il 29% ha sviluppato ipotiroidismo, il 17% leucopenia, il 10% anemia. Gli altri effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza sono stati cefalea (30%) astenia (20%), nausea e vomito (20%), reazioni cutanee (rash, secchezza della cute, dermatite esfoliativa, prurito). Negli animali, il farmaco ha causato cataratta; 79 pazienti sono stati perciò sottoposti ad esame oftalmologico e in 15 si sono riscontrati segni iniziali di cataratta o un aggravamento del problema preesistente. La maggior parte degli effetti indesiderati sembra essere dose-dipendente e reversibile alla sospensione della terapia. La possibile comparsa di iperlipemia e ipotiroidismo richiede un attento monitoraggio durante il trattamento nonché la somministrazione di farmaci correttivi (es. levotiroxina, ipolipemizzanti).

Controindicazioni
Il bexarotene è controindicato in gravidanza. Sia gli uomini che le donne devono essere informati sulla necessità di una contraccezione efficace e devono adottare metodi contraccettivi adeguati. Poiché il bexarotene potrebbe ridurre, in seguito ad induzione enzimatica, l'efficacia dei contraccettivi estroprogestinici, è consigliabile utilizzare anche un metodo contraccettivo non ormonale. Gli uomini devono utilizzare il preservativo.
Il bexarotene è controindicato nei pazienti che presentano fattori di rischio per la pancreatite a meno che il beneficio non sia ritenuto superiore al rischio.

Avvertenze e precauzioni
Prima di iniziare e durante il trattamento occorre controllare e monitorare i lipidi plasmatici, la funzionalità epatica, la funzionalità tiroidea, la crasi ematica. E' consigliabile sottoporre ad esame oftalmologico tutti i pazienti trattati che presentano problemi di visione. I pazienti devono essere istruiti a riconoscere segni e sintomi precoci di ipotiroidismo, ipoglicemia e disturbi della coagulazione, e informati di non esporsi alla luce solare e di astenersi dalle donazioni di sangue.

Interazioni
Pur in mancanza di studi che abbiano valutato questo aspetto, in considerazione del suo metabolismo epatico da parte del CYP3A4, il bexarotene potrebbe interagire con numerosi farmaci sia induttori enzimatici, ma soprattutto inibitori enzimatici (imidazolici, macrolidi, inibitori delle proteasi, ecc.) che potrebbero aumentarne la tossicità. Levotiroxina e atorvastatina somministrate contemporaneamente nel corso degli studi non hanno alterato i livelli plasmatici del bexarotene contrariamente al gemfibrozil che ne ha aumentato la concentrazione plasmatica probabilmente per inibizione del metabolismo ossidativo. La somministrazione a pazienti in trattamento insulinico o con antidiabetici orali potrebbe indurre ipoglicemia.

Dosaggio e modalità di somministrazione
Il dosaggio raccomandato di 300 mg/m²/die è stato definito empiricamente riducendo, per la comparsa di effetti indesiderati rilevanti, il dosaggio inizialmente proposto (650 mg/m²/die). Il farmaco va somministrato una volta al giorno ai pasti per migliorare l'assorbimento. La durata ottimale del trattamento non è nota.

Costo
Al dosaggio raccomandato di 300 mg/m²/die il costo mensile è di circa 1.300 €.

Bibliografia
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- Bexarotene per il linfoma cutaneo a cellule T. The Medical Letter 2000, pag 47.