Classe A del PTN. Il farmaco rientra nel Prontuario della distribuzione diretta da parte di strutture pubbliche (PHT). Diagnosi e Piano Terapeutico.
Indicazioni registrate: in associazione con levodopa/benserazide o levodopa/carbidopa nei pazienti con morbo di Parkinson idiopatico responsivo alla levodopa e con fluttuazioni motorie, che non abbiano risposto o che non tollerino altri inibitori delle COMT.
Proprietà farmacologiche
Il tolcapone, così come l'entacapone, è un inibitore selettivo e reversibile delle catecol-O-metiltransferasi (COMT), uno dei sistemi enzimatici che metabolizzano la levodopa. Primo rappresentante di questa classe ad essere commercializzato, nel 1998, dopo 2 soli mesi, in Europa è stato ritirato per i casi di epatite fulminante, sindrome neurolettica maligna e rabdomiolisi associati al suo impiego1. Negli USA il farmaco è rimasto in commercio, ma la scheda tecnica è stata rivista per includere i nuovi dati relativi alla tossicità e le indicazioni relative alle modalità di monitoraggio del paziente2. In presenza di inibitori periferici delle decarbossilasi (benserazide e carbidopa), le COMT rappresentano la via di metabolizzazione prevalente della levodopa e solo una minima quantità supera immodificata la barriera ematoencefalica. Bloccandone la metabolizzazione, gli inibitori delle COMT (tolcapone ed entacapone) determinano una maggior stabilità dei livelli plasmatici di levodopa, prolungandone l'emivita e il tempo in cui il farmaco è disponibile per l'attraversamento della barriera ematoencefalica, senza alterare il tempo di picco o la concentrazione massima plasmatica. A differenza dell'entacapone, il tolcapone inibisce anche le COMT centrali, oltre a quelle periferiche; tuttavia, questa differenza non sembra avere significato dal punto di vista clinico. Dopo somministrazione orale, il farmaco è ben assorbito e raggiunge il picco delle concentrazioni plasmatiche in 1-2 ore. Viene metabolizzato a livello epatico mediante glicuronazione ed eliminato per via renale (60%) e fecale (40%), con un'emivita di circa 2 ore3.
Efficacia clinica
La levodopa, un precursore della dopamina, in associazione con un inibitore periferico delle decarbossilasi (benserazide o carbidopa), rappresenta il trattamento standard del morbo di Parkinson. Tuttavia, negli stadi più avanzati della malattia, la ridotta riserva di neuroni dopaminergici si associa ad una diminuzione dell'efficacia della levodopa; il paziente può passare nell'arco di breve tempo da uno stato di mobilità relativamente buona ad una rigidità grave (fluttuazioni "on-off"), in corrispondenza dell'esaurimento della singola dose di levodopa. Questo effetto di fine dose comporta una riduzione della durata d'azione del farmaco, le fasi "off" tendono progressivamente ad allungarsi e le fasi "on" sono associate a discinesia ed altri disturbi del movimento, con un deterioramento della qualità di vita del paziente.
Le possibili soluzioni a questo problema consistono nell'aumentare la frequenza delle somministrazioni di levodopa, utilizzare formulazioni di levodopa a rilascio prolungato, associare un agonista dopaminergico o un inibitore delle monoaminoossidasi di tipo B come la selegilina. L'utilizzo di un inibitore delle COMT rappresenta una ulteriore opzione per prolungare la durata dell'effetto delle singole dosi di levodopa e ridurre il tempo trascorso nella fase "off".
Dopo il ritiro del tolcapone, l'entacapone è stato l'unico inibitore delle COMT disponibile in Europa. La revoca della sospensione del tolcapone è stata decisa dall'EMEA in base ai risultati di uno studio, denominato "Switch", che si proponeva di evidenziare "un vantaggio in termini di efficacia rispetto ad un analogo trattamento" tale da giustificarne la riammissione. Lo studio, multicentrico, in doppio cieco, condotto tra luglio 2000 e dicembre 2002, ha arruolato 178 pazienti con morbo di Parkinson da almeno 5 anni non adeguatamente controllato dall'associazione tra levodopa ed entacapone. Dopo una fase in aperto di ottimizzazione della terapia (10 giorni), i pazienti che, nonostante l'aggiustamento posologico, presentavano una fase "off" di almeno 3 ore al giorno (n=150) sono stati randomizzati alla prosecuzione del trattamento con entacapone o alla sostituzione del farmaco con tolcapone. Questa fase in doppio cieco è durata 3 settimane, durante le quali il dosaggio della levodopa è stato ulteriormente modificato "per ottimizzare il regime terapeutico di associazione col trattamento a cui i pazienti erano stati randomizzati". Il principale criterio di valutazione dell'efficacia era rappresentato dalla percentuale di pazienti in cui si era verificato un aumento della durata della fase "on" di almeno 1 ora al giorno. La percentuale di pazienti che, in base al giudizio dei medici, aveva ottenuto un miglioramento da moderato a marcato alla visita finale, costituiva un end point secondario. Era previsto anche un esito terziario, da analizzare se i dati relativi ai primi due parametri non avessero condotto a risultati conclusivi: il cambiamento del punteggio sulla scala Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), che valuta le funzioni motorie e la capacità di compiere le attività quotidiane dei pazienti. Nel gruppo trattato con tolcapone, un maggior numero di pazienti ha fatto registrare un incremento della fase "on" di almeno 1 ora rispetto al gruppo trattato con entacapone (53% vs. 43%), ma la differenza non era statisticamente significativa, come non la era nel secondo criterio di efficacia (39% vs. 25%). In entrambi i gruppi, il miglioramento del punteggio sulla scala UPDRS è stato modesto, ma maggiore nei pazienti trattati con tolcapone, soprattutto per quanto riguarda le capacità motorie4.
Effetti indesiderati
I principali effetti indesiderati associati all'impiego di tolcapone sono discinesia, nausea, vomito, dolore addominale, stipsi, disturbi del sonno, sonnolenza, allucinazioni, disturbi dell'ortostatismo, sincope, imputabili all'aumento della stimolazione dopaminergica conseguente al trattamento. Il disturbo più frequente di natura non dopaminergica è stata la diarrea (15%-18% dei pazienti) che ha rappresentato anche la causa più frequente di sospensione del trattamento. La xerostomia ha interessato il 5% circa dei pazienti.L'1-3% dei pazienti ha manifestato, perlopiù a distanza di 6-12 settimane dall'inizio della terapia, un aumento dei livelli dell'ALT di oltre 3 volte il limite superiore del valore normale. Sono stati segnalati rari casi di epatite fulminante e di sindrome neurolettica maligna. Il tolcapone può causare un'alterazione della colorazione delle urine priva di significato clinico3. Nello studio Switch, otto pazienti hanno abbandonato prematuramente lo studio, tre (due nel gruppo entacapone, uno nel gruppo tolcapone) per motivi concernenti la sicurezza del trattamento (un paziente in trattamento con tolcapone a causa dell'aumento delle transaminasi oltre 2 volte il limite superiore di normalità)4.
Controindicazioni e avvertenze
Il tolcapone è controindicato nei pazienti con epatopatie o innalzamento delle transaminasi; con discinesia grave; nei pazienti con anamnesi positiva per sindrome neurolettica maligna e/o rabdomiolisi non traumatica o ipertermia; nei pazienti con feocromocitoma3. La scheda tecnica di Tasmar raccomanda di controllare la funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e, successivamente, ogni 2 settimane per il primo anno di terapia; quindi ogni 4 settimane nei 6 mesi successivi e, in seguito, ogni 8 settimane. Se il dosaggio viene aumentato a 200 mg 3 volte/die, gli enzimi epatici devono essere controllati prima di aumentare la dose e, successivamente, seguendo la stessa cadenza temporale. Qualora i livelli dell'ALT e/o dell'AST dovessero superare il limite superiore del valore normale o in caso di comparsa di sintomi/segni indicativi di colestasi, il trattamento deve essere interrotto3.
Interazioni
Data l'affinità in vitro del tolcapone per il CYP2C9, il farmaco può modificare la clearance del warfarin, pertanto, in caso di somministrazione concomitante, occorre un monitoraggio più frequente dei parametri della coagulazione. La scheda tecnica di Tasmar riporta un aumento dell'incidenza di eventi avversi durante la somministrazione concomitante del farmaco con levodopa/carbidopa e desipramina e raccomanda, pertanto, cautela in caso di somministrazione insieme ad inibitori della ricaptazione della noradrenalina3.
Dosaggio
100 mg tre volte al giorno, in aggiunta alla terapia con levodopa/benserazide o levodopa/carbidopa.
Costi
Il costo di un anno di trattamento con Tasmar (100 mg per 3/die) è di 1.872 euro circa.
Il tolcapone, ritirato dal mercato per ragioni di sicurezza nel 1998, è stato riammesso in base ad evidenze che, di fatto, aggiungono poco o nulla alle informazioni disponibili all'atto della prima commercializzazione. Nei pazienti parkinsoniani con fluttuazioni motorie, il tolcapone non comporta alcun beneficio aggiuntivo rispetto all'entacapone, condizione che l'agenzia regolatoria europea aveva ritenuto essenziale per revocare il provvedimento di sospensione. Le stesse indicazioni restrittive di impiego (non responsività o intolleranza all'entacapone) non sono documentate e il rischio di epatite fulminante a cui sono esposti i pazienti non sembra giustificabile.
Bibliografia 1. Tolcapone sospeso dopo soli 2 mesi dalla commercializzazione. IsF 1998; 22: 158. 2. Tasmar. Approval history and related documents.
www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search .DrugDetails 3.Tasmar. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 4. EMEA. Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Scientific discussion. September 2004.
www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/tasmar/tasmar.htm
