Indicazioni registrate: Riduzione della conta piastrinica elevata nei pazienti a rischio con trombocitemia essenziale, i quali mostrano intolleranza nei riguardi della loro attuale terapia, oppure la cui conta piastrinica elevata non possa essere ridotta a un livello accettabile con l'attuale terapia.
Proprietà farmacologiche
L'anagrelide è stato autorizzato con procedura centralizzata europea nel trattamento della trombocitemia essenziale. Il meccanismo d'azione del farmaco non è del tutto noto. Inibendo la fosfodiesterasi dell'AMP ciclico delle piastrine, anagrelide sembra ridurre la conta piastrinica principalmente attraverso un ritardo della maturazione dei megacariociti1-3. Possiede, inoltre, un'azione vasodilatatoria e un effetto inotropo positivo4. Dopo somministrazione orale, il farmaco viene ben assorbito ed estesamente metabolizzato nel fegato; i metaboliti sono escreti con le urine (meno dell'1% di una dose viene escreto immodificato) con una emivita di eliminazione terminale di circa 3 giorni.
Efficacia clinica
La trombocitemia essenziale è una mielodisplasia cronica caratterizzata da una conta piastrinica >600 x 109/l, in assenza di una causa identificabile. La malattia è in genere asintomatica e non incide negativamente sull'aspettativa di vita del paziente5. Il rischio delle complicanze trombotiche ed emorragiche correlate aumenta in presenza di fattori predisponenti. Tra questi, i determinanti maggiori al trattamento, sono una conta piastrinica >1.000 x 109/l, una età > 60 anni e una storia di eventi tromboemorragici. Il farmaco di riferimento è l'idrossiurea (Onco-Carbide) che riduce l'incidenza di eventi trombotici, ma sul lungo periodo può aumentare il rischio di leucemia6.
Uno studio indipendente, randomizzato, in singolo cieco, ha confrontato l'anagrelide con l'idrossiurea, entrambe associate ad aspirina a basse dosi7. Lo studio è stato interrotto all'arruolamento di 809 pazienti ad alto rischio dopo che un'analisi preliminare aveva evidenziato un eccesso di eventi avversi gravi nel gruppo trattato con anagrelide. La principale misura di esito era rappresentata da un criterio composito [trombosi arteriosa (es. infarto miocardico, angina instabile, ictus), trombosi venosa (es. embolia polmonare, trombosi venosa profonda), emorragia grave]. Dopo un follow up mediano di 39 mesi, non sono emerse differenze tra i due gruppi in termini di sopravvivenza.
A fronte di una analoga riduzione della conta piastrinica, i due farmaci hanno comportato una diversa incidenza di eventi clinici.
A raggiungere l'end point principale sono stati più pazienti trattati con anagrelide (55 vs. 35); in particolare, il trattamento con anagrelide si è associato ad un maggior numero di eventi trombotici arteriosi (36 vs. 17) ed emorragie (22 vs. 8), ma a meno casi di trombosi venosa (3 vs. 14)7. Anche i casi di mielofibrosi sono risultati significativamente più numerosi nel gruppo anagrelide (16 vs. 5).
Tre studi, non controllati, in aperto, della durata di 4 anni, hanno incluso rispettivamente 34, 254 e 242 pazienti che, non potendo più continuare il trattamento con altri farmaci, hanno iniziato ad assumere anagrelide. Questi pazienti, insieme ad altri non trattati in precedenza, sono stati inclusi in un report dell'EMEA che ha riguardato un totale di 934 pazienti seguiti per 5 anni8. Si definiva "risposta completa" un calo della conta piastrinica a 600 x109/l o una riduzione 50% rispetto ai valori basali. Nei 3 studi principali, l'anagrelide (dose media 2 mg/die) ha prodotto una "risposta completa" nel 60-70% dei pazienti dopo 4-12 settimane di trattamento8. L'analisi del gruppo di pazienti non più responsivi o intolleranti al trattamento precedente non ha mostrato differenze in termini di conta piastrinica rispetto agli altri pazienti. Gli eventi tromboemorragici sembrano essere stati meno frequenti durante il trattamento con anagrelide, ma secondo l'EMEA l'efficacia del farmaco "non è stata dimostrata in modo convincente"8. Va detto, inoltre, che durante il trattamento con anagrelide una parte dei pazienti ha continuato ad assumere idrossiurea, pur se a dosi ridotte, e questo indebolisce ulteriormente il valore, già precario, dei risultati.
Effetti indesiderati
L'analisi sulla sicurezza dell'anagrelide si basa sui dati relativi a poco più di 3.000 pazienti7. Nel maggiore dei tre studi non controllati, il 29% dei pazienti ha sospeso il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati; percentuale più o meno analoga di interruzioni si è registrata nello studio di confronto con l'idrossiurea (22% contro 11%)7. Dei 25 decessi attribuiti all'anagrelide, 8 sono avvenuti per cause cardiovascolari. Sia il report dell'EMEA, che i dati di farmacosorveglianza postmarketing americani (dal 1997) confermano la maggiore frequenza (10-20%) degli effetti indesiderati di tipo cardiovascolare causati dall'azione inotropa e vasodilatrice del farmaco: palpitazioni, tachiacardia, insufficienza cardiaca e infarto miocardico8. In Francia, nell'ambito di un uso compassionevole (451 pazienti), sono stati segnalati 96 eventi cardiovascolari, in particolare palpitazioni (33 casi), scompenso cardiaco (19 casi) e infarto miocardico (18 casi)9. Nello studio comparativo, i pazienti con disturbi cardiaci, in prevalenza scompenso cardiaco e aritmie, sono stati più numerosi nel gruppo trattato con anagrelide rispetto a quello trattato con idrossiurea (92 contro 27)7. Nell'1,7% dei pazienti si sono verificati gravi eventi cerebrovascolari. La cefalea ha interessato una percentuale compresa tra il 13 e il 38% dei pazienti. Nello studio di confronto, i disturbi di tipo neurologico (non specificati) sono stati significativamente più numerosi con anagrelide che con idrossiurea7. L'11% dei pazienti ha lamentato disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolori addominali; in Francia ci sono stati 14 casi di pancreatite9. Anche in termini di effetti indesiderati gastrointestinali, l'anagrelide si è dimostrata peggio tollerata dell'idrossiurea7. Più dell'8% delle segnalazioni postmarketing ha riguardato disturbi respiratori come dispnea, versamento pleurico e tosse8, con 8 casi di ipertensione polmonare in Francia9.
Tra i 2.654 pazienti con trombocitemia essenziale trattati con anagrelide, si sono registrati 54 casi di leucemia o mielodisplasia, ma molti pazienti avevano assunto in precedenza altri farmaci citotossici; tra i 390 pazienti naive, vi è stato 1 solo caso di trasformazione maligna. Il follow up degli studi non ha superato i 7 anni e questo lasso di tempo è insufficiente per valutare a pieno il potenziale cancerogeno del farmaco.
Gravidanza
Nell'animale, l'anagrelide si è dimostrato tossico per l'embrione e il feto4. Secondo quanto riportato dal foglietto illustrativo, il farmaco non dovrebbe essere impiegato in gravidanza e le donne in età fertile dovrebbero adottare un efficace metodo contraccettivo durante il trattamento1.
Interazioni
L'anagrelide inibisce la fosfodiesterasi dell'AMP ciclico; va evitato l'uso concomitante con farmaci dotati di analoga attività inibitoria come l'enoximone per un possibile effetto antipiastrinico additivo8. Farmaci come la fluvoxamina e l'omeprazolo, che inibiscono il complesso enzimatico CYP1A, potrebbero rallentare la clearance dell'anagrelide2.
Dosaggio
La dose iniziale consigliata è di 1mg/die da somministrare in due dosi separate.
Costo
Un anno di trattamento con anagrelide (1mg/die) ha un costo per il SSN di 3.041 euro.
Nei pazienti con trombocitemia essenziale ad alto rischio di eventi tromboembolici, il profilo beneficio/rischio dell'anagrelide è certamente meno favorevole di quello dell'idrossiurea, che rimane il farmaco di riferimento. In assenza di valide alternative all'idrossiurea, l'anagrelide costituisce un'ultima opzione terapeutica sulla quale deve essere mantenuto uno stretto monitoraggio onde raccogliere utili informazioni sulla sua efficacia e sicurezza a lungo termine.
Bibliografia 1.Xagrid. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2. Spencer CM, Borgden RN. Anagrelide: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in the treatment of thrombocythaemia. Drugs 1994; 47:809-22. 3. Tomer A. Effects of anagrelide on in vivo megakaryocyte proliferation and maturation in essential thrombocythaemia. Blood 2002; 99:1602-9. 4. Anagrelide in "Martindale. The Complete drug reference" 34th ed., The Pharmaceutical Press, 2005:1654. 5. Wolanskyj AP et al. Essential thrombocythaemia beyond the first decade: life expectancy, long-term complication rates, and prognostic factors. Mayo Clin Proc 2006; 81:159-66. 6. Barbui T, Finazzi G. When and how treat essential thrombocithemia. N Engl J Med 2005; 353:85-6. 7. Harrison CN et al. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythaemia. N Engl J Med 2005; 353:33-45. 8. EMEA. Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR)- Xagrid - Scientific Discussion. 38 pages. 11/2005. 9. Anagrelide. Prescrire International 2006; 15:83-6.
