DALLA MEDICINA GENERALE

Introduzione 
Gli studi DCCT¹ e UKPDS², fra i più importanti ed estesi sul diabete, hanno dimostrato inequivocabilmente che uno stretto controllo glicemico può ridurre il rischio di complicanze a lungo termine. Per questo, nei pazienti con diabete di tipo 1 (DM1), lo scopo della terapia insulinica è quello di riportare quasi nella norma la glicemia, con valori di emoglobina glicosilata (HbA_1c) 7%. Questo è anche il motivo per cui nei pazienti con diabete di tipo 2 (DM2), laddove gli ipoglicemizzanti orali siano risultati insufficienti, per ottimizzare il controllo della glicemia sempre più di frequente si propone l'introduzione dell'insulina. 
Negli ultimi anni, l'entrata in commercio di nuove insuline pronte e ad azione prolungata, oltre che nuove formulazioni premiscelate (pronta + lenta), ha ampliato notevolmente le possibilità di scelta negli approcci terapeutici. Nell'articolo verranno discusse le peculiarità delle nuove insuline e le domande ancora aperte riguardanti gli effettivi vantaggi dervanti dal loro impiego.

Nuovi analoghi a breve durata d'azione 
Gli analoghi rapidi dell'insulina (lispro e aspart) sono già da tempo disponibili ed hanno in gran parte rimpiazzato l'insulina regolare, in quanto il loro più rapido assorbimento e la più breve durata di azione meglio riflettono la normale secrezione insulinica indotta dai pasti. Come conseguenza, gli analoghi rapidi determinano, rispetto all'insulina regolare, una riduzione dell'iperglicemia post-prandiale, pur in assenza di sostanziali differenze sui livelli di HbA_1c. Recentemente è stato commercializzato un nuovo analogo ad azione rapida, l'insulina glulisina, mentre a breve sarà presente sul mercato la prima insulina inalatoria.

Insulina glulisina 
L'insulina glulisina (Apidra-Sanofi Aventis) è un analogo insulinico a breve durata d'azione ottenuto per sostituzione dell'aminoacido asparagina in posizione B3 con la lisina e dell'aminoacido lisina in posizione B29 con l'acido glutammico. Diversi studi comparativi indicano che, rispetto all'insulina umana regolare, la glulisina è caratterizzata da un inizio dell'azione più rapido e da una durata d'azione più breve, che meglio si adattano al controllo della glicemia postprandiale. Le sue caratteristiche farmacocinetiche la rendono molto simile all'insulina lispro. 
L'efficacia clinica dell'insulina glulisina è stata valutata in tre studi randomizzati di "non inferiorità". Nel primo non sono emerse differenze significative fra l'insulina glulisina e la lispro nel raggiungere un controllo glicemico adeguato in 672 soggetti con DM1 (in entrambi i gruppi, la riduzione dei livelli di HbA_1c è stata di ­0,14); nessuna differenza è emersa anche nell'incidenza di ipoglicemie ed eventi avversi³. Il secondo, della durata di 12 settimane, condotto su 860 pazienti con DM1, ha valutato la non inferiorità della glulisina (somministrata 0-15 minuti prima o subito dopo i pasti) rispetto all'insulina regolare (30-45 minuti prima dei pasti) e la non inferiorità della glulisina somministrata immediatamente prima dei pasti rispetto alla glulisina somministrata dopo i pasti⁴. Come insulina basale veniva utilizzava la glargine una volta al giorno. La misura di esito principale dello studio, così come nel precedente, è stata la variazione dei livelli di HbA_1c. La riduzione di HbA_1c è stata maggiore con la glulisina somministrata prima del pasto (-0,26) sia rispetto alla glulisina somministrata dopo il pasto (-0,11) che all'insulina regolare (-0,13). Nessuna differenza significativa è emersa nel profilo glicemico e nel numero di eventi ipoglicemici. Sulla base di questi risultati, Apidra può essere considerata una alternativa alle altre insuline a breve durata d'azione nella terapia bolo-basale dei pazienti con DM1. 
Il terzo studio ha confrontato la glulisina con l'insulina regolare in 876 soggetti con DM2⁵. Al momento della randomizzazione, il 58% dei pazienti era in trattamento con ipoglicemizzanti orali e ha continuato ad assumerli per tutta la durata dello studio. Ad eccezione di una lieve riduzione dei livelli di HbA_1c (-0,16), l'insulina glulisina non ha prodotto altri miglioramenti dal punto di vista delle ipoglicemie e degli altri parametri di efficacia e sicurezza. Nonostante la differenza in termini di HbA_1c sia risultata statisticamente significativa, rimane da stabilire quanto questo sia rilevante dal punto di vista clinico. La documentata "non inferiorità" della glulisina rispetto all'insulina regolare consente di annoverarla fra le insuline ad azione rapida anche per la terapia bolo-basale dei soggetti con DM2, ma sono necessari altri studi per confermarne la superiorità per quanto concerne il controllo glicemico. Inoltre, non esistono studi comparativi con gli altri analoghi ad azione rapida nei soggetti con DM2.

Insulina inalatoria 
Un approccio alternativo nella terapia insulinica consiste nell'adozione di una differente via di somministrazione, quella inalatoria, di gran lunga meno invasiva rispetto alla via iniettiva. Questo potrebbe portare ad una maggiore disponibilità del paziente nell'accettare la terapia insulinica, consentendo di ottenere un migliore controllo metabolico rispetto a quello conseguito con l'insulina sottocutanea⁶. Recentemente, la FDA ha approvato l'immissione in commercio di Exubera (Pfizer-Sanofi Aventis), insulina umana regolare in polvere. Exubera è confezionata in blister monodose (da 1 o da 3 mg, corrispondenti circa a 3 e 9 unità di insulina umana sottocutanea) che il paziente può inserire all'interno di un apposito dispositivo (Nektar Pulmonary Inhaler); quest'ultimo dispone di un sistema in grado di generare aria compressa necessaria per estrarre la polvere dal blister e disperderla come aerosol all'interno di una camera di contenimento. Il paziente può così evitare la difficoltosa coordinazione fra la nebulizzazione e l'inspirazione⁷. L'ampia superficie di assorbimento degli alveoli polmonari (più di 100 m²) e l'estrema permeabilità dell'endotelio capillare permettono di ottenere un rapido assorbimento dell'insulina inalatoria, che mima più da vicino la normale secrezione pancreatica postprandiale: conExubera il picco plasmatico viene, infatti, raggiunto dopo circa 15-40 minuti, analogamente all'insulina lispro⁸. 
Dagli studi che ne hanno valutato la variabilità interindividuale è emerso che, in soggetti con DM1 e DM2, l'insulina inalatoria è in grado di garantire una riproducibilità intrapaziente dei parametri farmacocinetici e farmacodinamici, almeno pari a quella ottenuta con l'insulina sottocutanea. Tuttavia, lo scarso numero di pazienti arruolati non consente di generalizzare i risultati ottenuti⁹. Un problema rilevante è rappresentato dalla scarsa biodisponibilità dell'insulina inalatoria (9-22% se confrontata con la somministrazione sottocutanea), legata a perdite di principio attivo (pari circa a 50-80%) all'interno del dispositivo inalatorio o a livello del tratto respiratorio superiore. Ciò fa sì che, per ottenere il medesimo effetto sistemico, siano necessarie dosi di farmaco maggiore, con una ripercussione negativa sul costo, molto più elevato rispetto a quello della terapia convenzionale⁹. 
Per quanto riguarda l'efficacia, i due studi comparativi più recenti e numericamente più consistenti^10,11confermano i risultati ottenuti in precedenza^12,13: l'insulina inalatoria "non è inferiore" all'insulina sottocutanea nel controllo glicemico e nella incidenza degli eventi ipoglicemici, sia nei soggetti con DM1 che in quelli con DM2. In particolare, in uno studio randomizzato condotto su 335 soggetti con DM1, in cui l'insulina inalatoria è stata somministrata prima dei pasti in alternativa all'insulina regolare, entrambe associate ad un'insulina basale (rispettivamente insulina ultralenta e insulina NPH), nonostante una riduzione dei livelli plasmatici di glicemia a digiuno (FPG) e postprandiali (PPPG), nel gruppo in trattamento con Exubera i valori di HbA_1c sono rimasti simili a quelli del gruppo trattato con insulina regolare¹⁰. Analogamente, nell'ambito di un trial realizzato su 299 soggetti con DM2¹¹, in cui l'insulina inalatoria, in associazione alla ultralenta, veniva confrontata con una miscela di insulina regolare/NPH, non sono state osservate differenze significative fra i due gruppi in trattamento in termini di riduzione di HbA_1c. Inoltre, uno studio effettuato in soggetti con DM2, nei quali la terapia farmacologica con due ipoglicemizzanti orali in associazione non era più in grado di controllare l'iperglicemia, ha dimostrato che l'insulina inalatoria da sola o addizionata ai 2 ipoglicemizzanti orali già in uso, poteva costituire un'efficace strategia per migliorare il controllo glicemico sulla base dei livelli di HbA_1c, FPG e PPPG¹⁴. 
I dati provenienti da diversi studi condotti sia in soggetti con DM1 che con DM2, concordano nell'attribuire all'insulina inalatoria un minore incremento ponderale associato alla terapia, rispetto all'insulina regolare sottocutanea (0,1-0,4 kg vs. 0,6-1,3 kg)¹⁵. Tra gli altri effetti indesiderati, oltre ad un incremento di anticorpi anti-insulina (non correlabile con alcuna variazione di parametri clinici o di laboratorio), l'unico degno di nota è la tosse lieve-moderata che tende ad attenuarsi nel corso del trattamento e non sembra associata al declino della funzionalità polmonare. L'unica differenza nella funzionalità polmonare rilevata con la terapia inalatoria rispetto a quella convenzionale è una diminuzione del DLco (capacità di diffusione del monossido di carbonio) riscontrata fra i soggetti con DM1¹⁰, mentre parametri quali TLC (capacità polmonare totale), FEV1 (volume espiratorio forzato in un secondo) e FVC (capacità vitale forzata) sono risultati simili. Nonostante l'assenza di eventi avversi importanti, sono necessari studi a lungo termine per valutare la sicurezza dell'insulina inalatoria a livello polmonare. La preoccupazione è che l'esposizione ad elevati livelli di insulina (dosi pari a 2-3 volte quelle utilizzate per via sottocutanea) possa consentirne la deposizione a livello intraalveolare; eventuali effetti indesiderati a lungo termine potrebbero derivare dalla caratteristica dell'insulina di possedere proprietà di fattore di crescita¹⁶. In attesa di ulteriori informazioni, i trial condotti finora hanno escluso i pazienti con disturbi polmonari, nei quali la ridotta superficie alveolare disponibile può causare problemi nell'assorbimento. Studi effettuati su campioni limitati di diabetici fumatori hanno, inoltre, dimostrato un inizio precoce dell'azione ed un effetto più marcato dell'insulina inalatoria⁸. 
Allo stato attuale non vi sono, pertanto, dati convincenti per ritenere l'insulina inalatoria una alternativa alle altre preparazioni insuliniche già in uso. Recentemente, nel Regno Unito, il National Institute for Clinical Excellence (NICE) ha sconsigliato di utilizzare Exubera nel trattamento di diabete di tipo 1 e 2, ad eccezione di situazioni limite quali valori di HbA_1c9% malgrado l'utilizzo appropriato di altre terapie; fobia della via iniettiva confermata da una diagnosi psichiatrica; seri problemi connessi con le ripetute iniezioni, come ad esempio la lipoipertrofia¹⁷. Il NICE è giunto a queste conclusioni anche alla luce di una sostanziale mancanza di informazioni riguardo l'impatto della terapia per via inalatoria sulla qualità di vita e il grado di accettazione da parte dei pazienti. Va, detto, tuttavia, che su questi aspetti stanno emergendo le prime informazioni derivanti dai due trial già discussi, che indicano come la somministrazione per via inalatoria possa essere associata ad una maggiore soddisfazione per il trattamento e ad una migliore qualità di vita¹⁵.

Nuove insuline di tipo basale 
Le insuline di tipo basale hanno lo scopo di assicurare il fabbisogno insulinico negli intervalli fra i pasti. Le insuline basali tradizionali (NPH, lenta, ultralenta) presentano alcuni limiti legati alla variabilità giornaliera nell'assorbimento e ad un picco tardivo di assorbimento che può causare ipoglicemie, soprattutto notturne. Questi problemi sono stati in larga parte superati dalla introduzione in commercio degli analoghi ad azione prolungata, quali le insuline glargine e detemir. 

Insulina glargine 
L'insulina glargine (Lantus, Sanofi-Aventis) è un analogo a lunga durata d'azione, ottenuto attraverso la sostituzione dell'asparagina in posizione 21 della catena A con la glicina e l'aggiunta di 2 residui di arginina all'estremità C-terminale della catena B. Le proprietà chimico-fisiche della glargine sono largamente influenzate dalle modifiche apportate sulla sua struttura aminoacidica. Si tratta, infatti, di un'insulina che a pH acido si presenta come una soluzione limpida, stabile a fenomeni di dimerizzazione. Questa caratteristica ha impedito l'esecuzione di studi comparativi in doppio cieco con la sospensione di insulina NPH per l'evidente differenza d'aspetto. Lo spostamento del punto isoelettrico (pH a cui l'insulina è meno idrosolubile) verso la neutralità, rende la glargine meno solubile al pH neutro del tessuto sottocutaneo e induce la formazione di microprecipitati nel punto di iniezione, dai quali l'insulina viene rilasciata, e assorbita, gradualmente¹⁸. La durata d'azione è di circa 24 ore ed il vantaggio principale è l'assenza di un picco plasmatico, cui segue la riduzione di possibili eventi ipoglicemici. Livelli giornalieri di insulina costanti durante le 24 ore mimano più da vicino la secrezione basale fisiologica.
Diversi studi hanno confrontato la glargine con l'insulina NPH nel controllo dei livelli di glucosio plasmatico, dell'HbA_1c e degli eventi ipoglicemici in soggetti con diabete di tipo1 e 2. Nello studio "Treat to Target Trial", della durata di 24 settimane, 756 pazienti con DM2 e livelli di HbA_1c>7,5%, già in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati randomizzati a insulina NPH o glargine, entrambe somministrate come unica dose serale¹⁹. La misura di esito principale era rappresentata dalla percentuale di pazienti in grado di conseguire livelli di HbA_1c< o = 7% senza ipoglicemie notturne. Il controllo della glicemia è stato simile coi due trattamenti, ma un numero significativamente superiore di pazienti trattati con glargine ha raggiunto l'end point principale (33,2% vs. 26,7% con NPH). Una recente metanalisi (2.304 soggetti con DM2) ha confermato la riduzione del rischio (-11%) di eventi ipoglicemici sintomatici con insulina glargine (1 singola iniezione serale) rispetto all'insulina NPH (1-2 iniezioni giornaliere); la riduzione è risultata significativa per quanto riguarda le ipoglicemie notturne (- 26%)²⁰. La disponibilità di un nuovo analogo come la glargine, in grado di fornire un controllo glicemico equivalente a quello dell'insulina NPH e di ridurre gli episodi ipoglicemici, potrebbe favorire l'introduzione della terapia insulinica nei soggetti con DM2 e indurre i clinici ad un trattamento più intensivo, superando le remore legate al timore di ipoglicemie. 
I risultati degli studi effettuati sui pazienti con DM1 sono meno uniformi. Una revisione sistematica di studi di confronto tra insulina glargine ed NPH ha dimostrato una equivalenza dei due trattamenti nel controllo metabolico²¹. Tuttavia, la glargine sembra essere associata ad una riduzione significativa dei livelli di glicemia a digiuno. Per quanto concerne il rischio ipoglicemico, i dati disponibili sono contraddittori: in uno studio non sono emerse differenze nel numero di eventi ipoglicemici²², in un altro la glargine si è associata ad una riduzione significativa delle ipoglicemie notturne²³. In un altro studio, l'incidenza di ipoglicemia notturna è risultata significativamente più bassa con la glargine solo se il confronto veniva fatto con un'unica somministrazione giornaliera di NPH e non con due iniezioni di NPH²⁴. 
Un limite della glargine è quello di non poter essere mescolata con le altre insuline, in particolare con l'insulina regolare a pH neutro (pena alterazioni nel profilo farmacocinetico di entrambe). Inoltre la glargine, rispetto all'insulina NPH, causa più frequentemente dolore, seppur di entità moderata, nella sede di iniezione. L'insulina glargine può essere iniettata senza essere prima risospesa, riducendo così la variabilità nell'assorbimento legata ad una errata miscelazione (come nel caso della sospensione NPH). 
Lantus ha un costo più che doppio rispetto a quello della NPH. L'aspetto economico rappresenta probabilmente la maggiore limitazione ad una più ampia diffusione della glargine, la cui collocazione terapeutica elettiva riguarda i soggetti frequentemente colpiti da eventi ipoglicemici, soprattutto notturni.


Insulina detemir 
L'insulina detemir (Levemir- Novo Nordisk) è una insulina basale la cui durata d'azione prolungata deriva da un meccanismo innovativo basato sulla capacità di legare reversibilmente l'albumina. Dal punto di vista strutturale, nell'insulina detemir il residuo amminico della lisina B29 è stato acilato con una catena di acido grasso a 14 atomi di carbonio (acido miristico). L'insulina acilata si lega all'albumina a livello dei siti normalmente occupati dagli acidi grassi, ma non interferisce con il legame di altre molecole, occupando probabilmente siti differenti all'interno della molecola albuminica²⁵. È il legame reversibile dell'insulina all'albumina, contemporaneamente alla forte tendenza della detemir all'autoassociazione, a rallentarne l'assorbimento dal tessuto sottocutaneo ed il passaggio transendoteliale. Nel sito di iniezione, l'insulina detemir è presente sotto forma di esameri in grado di associarsi ulteriormente fra loro in diesameri, con conseguente netto rallentamento della dissociazione del complesso in monomeri e quindi dell'assorbimento²⁶. Una volta entrati in circolazione, i monomeri sono presenti solo per il 2% in forma libera non legata all'albumina sierica. La durata d'azione massima dell'insulina detemir è di circa 24 ore, in relazione al dosaggio; tuttavia, è possibile eseguire una o due somministrazioni giornaliere. La detemir è stata progettata per ottenere livelli insulinici più costanti e un profilo d'azione prevedibile, eliminando la forte variabilità nell'assorbimento e nell'azione. Si tratta di un'insulina solubile (soluzione limpida a pH neutro) che non pone problemi di risospensione prima dell'iniezione (come per l'NPH), né di precipitazione a livello del sito di iniezione (come per la glargine) in quanto vi permane in forma liquida. Sulla base delle variazioni osservate nei parametri farmacodinamici e farmacocinetici, uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto in soggetti con DM1, ha dimostrato una minore variabilità intraindividuale dell'insulina detemir rispetto alla glargine ed alla NPH²⁷. 
Nel controllo glicemico dei pazienti con DM1, l'insulina detemir risulta efficace quanto l'insulina NPH: i livelli di HbA_1c ottenuti con le due insuline sono simili²⁸. Tuttavia, in uno studio randomizzato, condotto in 408 soggetti con DM1, l'insulina detemir ha comportato sia una diminuzione della glicemia a digiuno che dei livelli di HbA_1c(-0,18) ²⁹. Con la detemir è stata osservata, inoltre, una riduzione significativa dell'incidenza di ipoglicemie, nonché della variabilità intraindividuale nella glicemia mattutina, mentre l'incremento ponderale, a differenza di quanto successo con la NPH, non è stato rilevante. 
Diversi studi di confronto, condotti in pazienti con DM2, non hanno evidenziato differenze significative nel controllo glicemico tra insulina detemir e insulina NPH³⁰. La non inferiorità in termini di efficacia clinica dell'insulina detemir rispetto all'insulina NPH è stata confermata anche da un altro studio effettuato in pazienti con DM2, già in trattamento con ipoglicemizzanti orali³¹. La variabilità intra-individuale della glicemia a digiuno, l'incremento ponderale e gli eventi ipoglicemici sono risultati, però, significativamente minori nei gruppi trattati con detemir³⁰. Non esistono a tutt'oggi studi comparativi con la glargine; dati preliminari suggeriscono una efficacia analoga in soggetti trattati con ipoglicemizzanti orali³². Per raggiungere un controllo glicemico analogo a quello ottenibile con un'unica somministrazione giornaliera di glargine, sono però spesso necessarie due somministrazioni di insulina detemir³³.

Nuovi analoghi insulinici premiscelati 
Le formulazioni di insulina premiscelata risultano molto utili nel fornire, con un'unica iniezione, sia la copertura di tipo basale che quella necessaria in corrispondenza dei pasti. Prima dell'introduzione dei nuovi analoghi insulinici premiscelati era disponibile l'insulina umana regolare 70/30 costituita per il 70% da insulina NPH e per il 30% da insulina regolare. Attualmente, gli analoghi insulinici premiscelati in commercio sono rappresentati dall'insulina lispro 75/25 (Humalog Mix 25-Eli Lilly, 75% sospensione di insulina lispro cristallizzata con protamina, 25% insulina lispro libera) e dall'insulina aspart 70/30, BIAsp, (Novo Mix 30-Novo Nordisk, 70% sospensione di insulina aspart cristallizzata con protamina, 30% insulina aspart libera). 
L'associazione di insulina lispro in forma libera e del complesso NPL (Neutral Protamin Lispro) ottenuto per cristallizzazione di lispro e protamina, consente di poter disporre contemporaneamente di un'insulina basale in grado di assicurare la copertura per l'intera giornata (NPL), e di un'insulina pronta per il controllo della glicemia postprandiale; analogamente accade per la BIAsp³⁴. 
Normalmente l'insulina endogena raggiunge il picco plasmatico entro 15-45 minuti dall'inizio del pasto, per poi ritornare a livelli basali entro i successivi 60-180 minuti³⁵. Le nuove insuline premiscelate mimano più da vicino la secrezione endogena dell'insulina se confrontate con l'insulina umana premiscelata 70/30³⁶. Quest'ultima deve essere somministrata 30-60 minuti prima dei pasti, per via di fenomeni di aggregazione sottocutanei che ne rallentano l'assorbimento; l'inizio dell'azione è comunque ritardato dato che solo 1-2 ore dopo il pasto l'insulina umana 70/30 esplica la propria azione ipoglicemizzante. D'altra parte, i livelli insulinici ritornano a livelli basali dopo 6-8 ore. La conseguenza diretta del profilo farmacocinetico dell'insulina umana premiscelata, è una immediata iperglicemia postprandiale seguita da un incremento nel rischio di eventi ipoglicemici 4-8 ore dopo il pasto. 
Con le nuove insuline premiscelate, grazie all'introduzione di una componente ad azione rapida (aspart o lispro), assorbita più velocemente, i pazienti possono effettuare l'iniezione a ridosso del pasto: l'insulina lispro 75/25 deve essere somministrata 15 minuti prima, mentre la BIAsp 70/30 può essere iniettata fino a 15 minuti dall'inizio del pasto. Per dimostrare come le nuove insuline premiscelate possano fornire un migliore controllo dei livelli glicemici postprandiali rispetto all'insulina umana premiscelata 70/30 sono stati condotti diversi studi, alcuni dei quali presentano, però, limiti importanti legati al tempo di somministrazione dell'insulina umana regolare. Due studi crossover randomizzati, in doppio cieco, uno condotto su soggetti con DM1, l'altro in pazienti con DM2, hanno confrontato il controllo glicemico postprandiale ottenuto con dosi uguali di insulina lispro 75/25 e di insulina umana 70/30, entrambe somministrate 5 minuti prima dell'inizio del pasto^37,38. Il miglioramento evidenziato con la nuova insulina premiscelata non deve sorprendere poiché l'insulina umana, nonostante il noto ritardo nel suo inizio d'azione, è stata somministrata solo 5 minuti prima dei pasti. Studi tesi a valutare il controllo glicemico a lungo termine hanno dimostrato che le variazioni dell'HbA_1c sono comparabili per l'insulina umana premiscelata 70/30 e per i nuovi analoghi premiscelati^39-42. Tra nuove insuline premiscelate (Humalog Mix 25 e Novo Mix 30) e l'insulina umana premiscelata 70/30 non vi sono differenze nemmeno nell'incidenza delle ipoglicemie di lieve entità, mentre il numero di eventi gravi riportato risulta esiguo per ambedue³⁶. 
Uno studio crossover, in aperto, randomizzato, condotto su 137 soggetti con DM2, ha dimostrato la "non inferiorità" dell'insulina BIAsp rispetto all'insulina lispro 75/25⁴³. Durante le 12 settimane di follow-up, non sono emerse differenze significative nei livelli di glicemia e di HbA_1c fra i due gruppi. Anche l'incidenza degli episodi di ipoglicemia non è risultata statisticamente diversa. Infine, in uno studio randomizzato su 403 pazienti con DM2 non più controllati con ipoglicemizzanti orali in aggiunta o meno a NPH, la sostituzione della terapia in corso con due iniezioni di BIAsp 70/30 o di NPH ha determinato riduzioni sovrapponibili dei livelli di HbA_1c e di glicemia a digiuno o notturna⁴⁴. 
In base ai dati disponibili, i nuovi analoghi insulinici premiscelati sono indicati per i pazienti che non necessitano di un regime bolo-basale o non sono disposti a seguirlo. Questo schema terapeutico prevede, infatti, la disponibilità del paziente all'automonitoraggio della glicemia, all'adattamento personalizzato delle unità insuliniche necessarie in base all'apporto di carboidrati, nonché a ripetute iniezioni giornaliere. Gli analoghi insulinici premiscelati non offrono una flessibilità nella somministrazione e la possibilità di un aggiustamento della dose in base al pasto consumato. Per questo motivo risultano adeguati solo per il trattamento di una ristretta cerchia di pazienti: i soggetti con DM2 che consumano pasti non abbondanti e i pazienti che non sono in grado di aderire ad un regime bolo-basale multiiniettivo. In sintesi Humalog Mix 25 e Novo Mix 30 sono preparazioni idonee per i diabetici che rispondono ai seguenti criteri³⁶:

In genere, le nuove insuline premiscelate vengono somministrate due volte al giorno, prima di colazione e prima di cena in modo da assicurare un apporto sufficiente per mantenere i livelli basali di insulina e rispondere ai picchi glicemici susseguenti ai pasti. Recentemente, uno studio ha dimostrato che i pazienti con DM2 sono in grado di raggiungere livelli target di HbA_1c<7% iniziando con un'unica somministrazione giornaliera di insulina BIAsp 70/30, aggiungendo però ulteriori iniezioni qualora fosse necessario per assicurare un adeguato controllo glicemico⁴⁵.

Conclusioni 
La documentazione di uno stretto rapporto fra controllo metabolico e rischio di complicanze ha determinato una richiesta sempre più pressante di formulazioni di insulina più efficaci, sicure e versatili. L'introduzione degli analoghi dell'insulina ha in buona parte soddisfatto queste esigenze, consentendo di riprodurre meglio la fisiologica secrezione insulinica basale e post-prandiale, con una concomitante riduzione del rischio di ipoglicemie. L'uso appropriato degli analoghi consente una maggiore flessibilità della terapia in relazione ai pasti e all'attività fisica, permettendo quindi la conduzione di una vita più vicina alla normalità. Tuttavia, nemmeno i nuovi analoghi hanno risolto tutti i problemi esistenti, e permangono, a fianco dei vantaggi descritti, limiti di conoscenze, soprattutto per quanto riguarda gli effetti a lungo termine ed importanti implicazioni in termini economici (vediTabelle 1 e 2). Senza dubbio, l'ampliamento dell'armamentario terapeutico a disposizione consente di ottenere sempre più una personalizzazione della terapia, ma la scelta di utilizzare le nuove formulazioni di insulina deve essere oculata e guidata da effettive necessità, al fine di non gravare in modo eccessivo sui costi dell'assistenza.

Bibliografia 
1. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329:977-86. 
2. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998; 352:837-53. 
3. Dreyer M et al. Efficacy and safety of insulin glulisine in patients with type 1 diabetes. Horm Metab Res 2005;37:702-7. 
4. Garg SK et al. Optimized Basal-bolus insulin regimens in type 1 diabetes: insulin glulisine versus regular human insulin in combination with Basal insulin glargine. Endocr Pract 2005; 11:11-7. 
5. Dailey G et al. Insulin glulisine provides improved glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27:2363-8. 
6. Rosenstock J et al. Patient satisfaction and glycemic control after 1 year with inhaled insulin (Exubera) in patients with type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27:1318-23. 
7. White S et al. EXUBERA: pharmaceutical development of a novel product for pulmonary delivery of insulin.Diabetes Technol Ther 2005; 7:896-906. 
8. Gomez-Perez FJ, Rull JA. Insulin therapy: current alternatives. Arch Med Res 2005; 36:258-72. 
9. Patton JS et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled insulin. Clin Pharmacokinet. 2004;43:781-801. 
10. Quattrin T et al. Exubera Phase III Study Group. Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera) compared with subcutaneous insulin therapy in patients with type 1 diabetes: results of a 6-month, randomized, comparative trial. Diabetes Care 2004; 27:2622-7. 
11. Hollander PA et al. Efficacy and safety of inhaled insulin (Exubera) compared with subcutaneous insulin therapy in patients with type 2 diabetes: results of a 6-month, randomized, comparative trial. Diabetes Care2004; 27:2356-62. 
12. Royle P et al. Inhaled insulin in diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3):CD003890. Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD003890. 
13. Odegard PS, Capoccia KL. Inhaled insulin: Exubera. Ann Pharmacother 2005; 39:843-53. 
14. Rosenstock J et al. Inhaled insulin improves glycemic control when substituted for or added to oral combination therapy in type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2005; 143:549-58. 
15. Dunn C, Curran MP. Inhaled human insulin (Exubera): a review of its use in adult patients with diabetes mellitus. Drugs 2006; 66:1013-32. 
16. Mandal TK. Inhaled insulin for diabetes mellitus. Am J Health Syst Pharm 2005; 62:1359-64. 
17. Freemantle N. NICE Says No to Inhaled Insulin: What Lessons Should We Learn? Pharmacoeconomics 2006;24:627-9. 
18. Dunn CJ et al. Insulin glargine: an updated review of its use in the management of diabetes mellitus. Drugs2003; 63:1743-78. 
19. Riddle MC et al. Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003; 26:3080-6. 
20. Rosenstock J et al. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28:950-5. 
21. Wang F et al. Insulin glargine: a systematic review of a long-acting insulin analogue. Clin Ther 2003;25:1541-77. 
22. Raskin P et al. A 16-week comparison of the novel insulin analog insulin glargine (HOE 901) and NPH human insulin used with insulin lispro in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2000; 23:1666-71. 
23. Ratner RE et al. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. U.S. Study Group of Insulin Glargine in Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2000; 23:639-43. 
24. Pieber TR et al. Efficacy and safety of HOE 901 versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes. The European Study Group of HOE 901 in type 1 diabetes. Diabetes Care 2000; 23:157-62. 
25. Gomez-Perez FJ, Rull JA. Insulin therapy: current alternatives. Arch Med Res 2005; 36:258-72. 
26. Havelund S et al. The mechanism of protraction of insulin detemir, a long-acting, acylated analog of human insulin. Pharm Res 2004; 21:1498-504. 
27. Heise T et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes 2004; 53:1614-20. 
28. Chapman TM, Perry CM. Insulin detemir: a review of its use in the management of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs 2004; 64:2577-95. 
29. Home P et al. Study to Evaluate the Administration of Detemir Insulin Efficacy, Safety and Suitability (STEADINESS) Study Group. Insulin detemir offers improved glycemic control compared with NPH insulin in people with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Care 2004; 27:1081-7. 
30. Home P, Kurtzhals P. Insulin detemir: from concept to clinical experience. Expert Opin Pharmacother 2006;7:325-43. 
31. Hermansen K et al. Treatment with insulin detemir in combination with oral agents is associated with less risk of hypoglycaemia and less weight gain than NPH insulin at comparable levels of glycaemic improvement in people with type 2 diabetes. Diabetologia 2004; 47(Suppl.1):A273. 
32. Rosenstock J et al. Insulin detemir added to oral anti-diabetic drugs in type 2 diabetes provides glycemic control comparable to insulin glargine with less weight gain. Diabetes 2006; 55(Suppl.1):A132. 
33. Rosenstock J et al. Insulin detemir added to oral anti-diabetic drugs in type 2 diabetes provides glycemic control comparable to insulin glargine with less weight gain. Diabetes 2006; 55(Suppl.1):A118. 
34. Gomez-Perez FJ, Rull JA. Insulin therapy: current alternatives. Arch Med Res 2005; 36:258-72. 
35. Rolla AR, Rakel RE. Practical approaches to insulin therapy for type 2 diabetes mellitus with premixed insulin analogues. Clin Ther 2005; 27:1113-25. 
36. Garber AJ. Premixed insulin analogues for the treatment of diabetes mellitus. Drugs 2006; 66:31-49. 
37. Malone JK et al. Improved postprandial glycemic control with Humalog Mix75/25 after a standard test meal in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2000; 22:222-30. 
38. Malone JK et al. Humalog Mix25 offers better mealtime glycemic control in patients with type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Metab 2000; 26:481-7. 
39. Roach P et al. Improved postprandial glycemic control during treatment with Humalog Mix25, a novel protamine-based insulin lispro formulation. Humalog Mix25 Study Group. Diabetes Care 1999; 22:1258-61. 
40. Roach P et al. Improved postprandial blood glucose control and reduced nocturnal hypoglycemia during treatment with two novel insulin lispro-protamine formulations, insulin lispro mix25 and insulin lispro mix50. Mix50 Study Group. Clin Ther 1999; 21:523-34. 
41. Boehm BO et al. Premixed insulin aspart 30 vs. premixed human insulin 30/70 twice daily: a randomized trial in Type 1 and Type 2 diabetic patients. Diabet Med 2002; 19:393-9. 
42. Boehm BO et al. Long-term efficacy and safety of biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Eur J Intern Med 2004; 15:496-502. 
43. Niskanen L et al. Randomized, multinational, open-label, 2-period, crossover comparison of biphasic insulin aspart 30 and biphasic insulin lispro 25 and pen devices in adult patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther2004; 26:531-40. 
44. Christiansen JS et al. Twice daily biphasic insulin aspart improves postprandial glycaemic control more effectively than twice daily NPH insulin, with low risk of hypoglycaemia, in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2003; 5:446-54. 
45. Jain R et al. Efficacy of biphasic insulin aspart 70/30 in patients with T2DM not achieving glycemic targets an OADs with/without basal insulin therapy. Diabetes 2005; 54(Suppl.1):A69. 

Informazioni sui Farmaci, Anno 2006, n. 4