BUSSOLA

Classe H del PTN. OSP2.

Indicazioni registrate: trattamento del morbo di Parkinson in stadio avanzato rispondente a levodopa, con gravi fluttuazioni motorie e iper/discinesia, quando le combinazioni disponibili di medicinali antiparkinsoniani non hanno dato risultati soddisfacenti.

Proprietà farmacologiche
Duodopa è un'associazione a dosi fisse di levodopa e carbidopa (in rapporto 4:1) sotto forma di gel per somministrazione intestinale. Il gel viene infuso nel duodeno con pompa portatile tramite un sondino permanente posizionato con gastrostomia endoscopica percutanea (PEG)¹. L'obiettivo è quello di mantenere costanti le concentrazioni plasmatiche di levodopa, in modo da ridurre le fluttuazioni motorie di fine dose (fasi "off") che si verificano nei pazienti con Parkinson avanzato trattati con la stessa associazione per via orale.
La biodisponibilità della levodopa somministrata per via duodenale è analoga alla formulazione orale (81-98%), ma, secondo uno studio di farmacocinetica di piccole dimensioni (12 pazienti), la variazione delle concentrazioni plasmatiche risulterebbe ridotta, grazie al fatto che il farmaco viene somministrato per infusione continua². Inoltre, la velocità di svuotamento dello stomaco non influisce sul suo assorbimento. Dopo la somministrazione del bolo mattutino, concentrazioni plasmatiche terapeutiche vengono raggiunte entro 10-30 minuti¹.

Efficacia clinica
Duodopa è stato autorizzato all'immissione in commercio con una procedura di mutuo riconoscimento sulla base di un piccolo studio cross-over, di confronto con la terapia convenzionale (DIREQT)³. Nello studio, 24 pazienti con malattia in stadio avanzato in trattamento individualizzato con levodopa/carbidopa variamente associata con altri farmaci antiparkinsoniani (inibitori delle COMT, dopaminergici, selegilina, amantadina) sono stati randomizzati a Duodopa o alla terapia convenzionale. I 2 gruppi di pazienti hanno ricevuto a turno (3 settimane + 3 settimane) Duodopa somministrato in modo continuo attraverso un sondino nasogastrico e la terapia orale di combinazione che stavano assumendo all'inizio dello studio. Come "salvataggio", era consentita la somministrazione di apomorfina per via sottocutanea o per infusione endovenosa e di dosi extra di levodopa per via orale nei pazienti del gruppo "terapia convenzionale", mentre al gruppo Duodopa si potevano somministrare boli extra di farmaco³. La prima settimana di trattamento, per entrambe le fasi del cross-over, era dedicata alla ottimizzazione della terapia e non è stata considerata nella raccolta dei dati relativi ai pazienti³.
L'efficacia veniva stabilita dal punteggio raggiunto su una scala relativa allo stato funzionale che andava da un minimo di ­3 per una condizione di "off" grave (0 per uno stato "on" senza discinesia) ad un massimo di +3 per uno stato "on" accompagnato da discinesia grave. La misura di esito principale era rappresentata dalla percentuale di pazienti che rientravano nell'intervallo compreso tra ­1 e +1, corrispondente ad una fase "on" soddisfacente, con discinesia minima o nulla. Il punteggio era attribuito da 2 neurologi all'oscuro del trattamento (per garantire la cecità, ai pazienti che assumevano la terapia orale veniva applicato un sondino finto) sulla base di registrazioni video condotte in un giorno fissato in cui i pazienti erano ospedalizzati e filmati in condizioni "controllate" per 1-2 minuti ogni 30, dalle 9 del mattino alle 5 del pomeriggio. Al termine delle 6 settimane, un maggior numero di pazienti trattati con Duodopa ha ottenuto un punteggio compreso tra ­1 e +1; la differenza è risultata statisticamente significativa (90,7% vs. 74,5%), ma la significatività clinica di questo dato appare dubbia, anche alla luce della scarsa numerosità del campione. La variazione del punteggio sulla scala UPDRS (che valuta le funzioni motorie e la capacità di compiere le attività quotidiane dei pazienti) e la variazione del punteggio relativo ad un questionario di autovalutazione delle capacità motorie e della qualità di vita, rispetto all'ingresso in ciascun braccio di trattamento, costituivano misure di esito secondarie. Durante il trattamento con Duodopa, i pazienti hanno riportato un miglioramento più consistente delle capacità motorie e della qualità di vita rispetto alla terapia convenzionale³.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati imputabili al farmaco dipendono essenzialmente dall'attività della levodopa a livello centrale e sono analoghi a quelli segnalati con la somministrazione orale¹. Sono, inoltre, frequenti le complicanze legate al dispositivo infusionale. Comprendono la dislocazione, l'occlusione o l'attorcigliamento del sondino; dolori addominali, infezione e perdita di liquido gastrico nel periodo perioperatorio; infezione della stomia¹.

Controindicazioni e avvertenze
Analoghe a quelle delle formulazioni orali. I pazienti con una ridotta capacità di manipolare il sistema di infusione devono essere assistiti da un'altra persona per la somministrazione del farmaco.

Interazioni
Analoghe a quelle della associazione orale levodopa/carbidopa.

Dosaggio
La dose giornaliera è composta da tre dosi, aggiustate individualmente: la dose bolo mattutina, la dose di mantenimento continua e dosi bolo extra. La dose bolo mattutina si deve basare sull'assunzione di levodopa del mattino precedente + il volume per riempire il sondino; è abitualmente di 5-10 ml e non deve superare i 15 ml. La dose di mantenimento continua è aggiustabile in incrementi di 0,1 ml/ora. Deve essere calcolata sulla base dell'assunzione giornaliera precedente di levodopa, aggiustando la dose alla sospensione dei farmaci integrativi. Deve essere mantenuta entro un range di 1-10 ml/ora e di solito è di 2-6 ml/ora. In casi eccezionali può essere necessaria una dose più elevata. Le dosi bolo extra vanno somministrate come necessario se il paziente diventa ipocinetico nel corso della giornata. Normalmente ogni singola dose è di 0,5-2 ml; in rari casi può essere più elevata.

Costi
Nell'ipotesi che il paziente impieghi 1 cassetta al giorno, il costo di un anno di trattamento con Duodopa è di 36.288 euro.

Bibliografia
1. Duodopa. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
2. Nyholm D, et al. Optimizing levodopa pharmacokinetics: intestinal infusion versus oral sustained release tablets. Clin Neuropharmacol 2003; 26:156-63.
3. Nyholm D, et al. Duodenal levodopa infusion monotherapy vs oral polypharmacy in advanced Parkinson disease. Neurology 2005; 64:216-23.

Data di redazione 08/2006