Strategie antidepressive per la Medicina Generale

Un invito a tutti i lettori di IsF a partecipare

Gianni Tognoni

Italian ISDB Study on Depression - Protocollo dello studio

Il protocollo di ricerca sulla depressione in medicina generale, anticipato come "ipotesi" su queste pagine (contestualmente a quelle di Dialogo sui Farmaci e di Ricerca & Pratica)^1,2,3 è stato approvato, per essere operativo, dall'AIFA nell'ambito dei primi bandi di ricerca, di cui si era proposta la lettura complessiva nell'editoriale del numero precedente⁴. Viene riportato qui, nella sua forma "essenziale", per divenire il primo invito formale a tutte/i coloro che possono essere interessate/i a "farsi avanti", per iniziare un progetto di collaborazione concreta sul campo, che vorrebbe essere il modello di cui sopra, ormai vecchio nella sua formulazione, ma tutto da fare per essere credibile per l'innovatività metodologica in sé, e le sue implicazioni.
Si propongono qui negli stessi termini con cui il progetto è presentato ai colleghi che ricevono Dialogo sui Farmaci i punti di un pro-memoria che si spera possa accompagnare molte/i in una bella esperienza.
1. A conclusione di un percorso ormai lungo, si è deciso di tradurre in pratica l'ipotesi che fosse tempo, e fosse un obbligo, per la MG e per i responsabili dell'informazione indipendente sui farmaci, di assumersi la responsabilità di produrre conoscenze, in un settore sempre più affollato di risposte che evadono di fatto le domande, occupando letteratura e mercato in perfetta compliance con la sempre attuale sapienza del Gattopardo (per garantire la tranquilla immutabilità della sostanza delle cose, nulla è così efficace come l'instancabile variare delle apparenze).
2. La decisione è tanto più interessante perché presa attraverso un coinvolgimento dei tanti interlocutori che fanno parte del gruppo di pensiero-lavoro che ha lavorato su questa idea, dalla MG alla psichiatria, dai farmacisti che informano a quelli che sono responsabili di epidemiologia-appropriatezza delle prescrizioni, passando per comitati etici ed esperti di metodologia. La MG è dunque l'ambito: gli attori-sponsor della ricerca sono tutti coloro che contribuiscono a vedere e raccontare la storia della depressione nel suo rapporto con la medicina.
3. La proposta è costruita attorno ad un'ipotesi forte di cui testare con metodi rigorosi la tenuta: quando la complessità dei problemi risiede anzitutto nella loro definizione (= diagnosi, ma qualcosa in più), la metodologia deve inseguire, obbedire e adattarsi ai problemi, in tutti gli aspetti (concettuali, operativi, di linguaggio) del protocollo.
4. Pur nella sua forma sintetica il protocollo (la forma definitiva sarà il prodotto delle riunioni con i ricercatori) propone come ipotesi da verificare/valutare, quella delle continuità-complementarietà dei punti di vista e degli approcci tra:

MMG rappresentativi di diversi contesti culturali ed operativi;
l'epidemiologia che identifica-descrive i casi e misura gli esiti, e quella che sperimenta e valuta l'incrocio della storia della malattia con le strategie di intervento;
la "percezione clinica" del problema, e la sua qualificazione standardizzata;
la "presa in carico" assistenziale, e il contributo specifico delle tecniche;
la normale serietà della pratica quotidiana, e la formalità delle regole che la qualificano come ricerca;
la responsabilità di fornire risposte [un po' più] affidabili, e gli "incentivi" sufficienti per partecipare alla ricerca.

Il titolo di questo invito si presta esplicitamente, con il suo "per", a più letture. Sembra il modo più giusto e disincantato, per farsi, a partire da una rete multivariata (bollettini di informazione sui farmaci, uffici farmaceutici, MMG), un augurio molto allegro: qualsiasi sia la risposta alle domande cliniche ed epidemiologiche sulla resa delle strategie antidepressive, è ragionevolmente certo che l'adozione di una logica di attenzione-ricerca in questo campo non può che essere fortemente preventivo-terapeutica per i rischi-problemi legati alle situazioni di disagio-depressione che la MG "percepisce" come sempre più importanti sia per le/i pazienti, che per la propria professionalità.

Bibliografia
1. G. Tognoni. Un ITD? IsF 2003; n.1: 5.
2. G. Tognoni. Invito all'I.T.D. Dialogo sui Farmaci 2002, n.6: 287.
3. G. Tognoni. Un ITD? Ricerca&Pratica 2003; n.1: 3.
4. G. Tognoni. Informazione e produzione di conoscenza. IsF 2005; n. 6: 141.

ISD
Italian ISDB Study On Depression
Un protocollo su cui lavorare insieme

Negli ultimi 10 anni i dati epidemiologici e i risultati di ricerche diagnostico-terapeutiche riconducibili al capitolo "depressione" sono stati caratterizzati dall'intrecciarsi di tendenze, affermazioni e dati profondamente contraddittori con ripercussioni di tipo regolatorio ma soprattutto sulla qualità della pratica clinica e dell'assistenza:

i farmaci antidepressivi di seconda generazione sono stati sviluppati e proposti come fortemente innovativi in termini di efficacia e sicurezza;
agenzie internazionali e report specialistici hanno ripetutamente messo l'accento sul crescente peso (e relativo sotto-trattamento) del "carico di malattia" dovuto a condizioni di depressione¹;
a causa del loro miglior profilo di efficacia e sicurezza, i nuovi antidepressivi sono stati promossi nel setting della MG per uno spettro di sintomi e disturbi depressivi sempre più ampio, a dispetto della sostanziale assenza di evidenze conclusive prodotte nel contesto della MG²;
la non-novità degli antidepressivi di seconda generazione rispetto ai vecchi triciclici^3,4, l'assenza di superiorità clinicamente rilevante rispetto al placebo⁵ e/o a strategie assistenziali non farmacologiche^6,7 è chiaramente documentata nella letteratura più recente e accreditata;
i dati epidemiologici non dimostrano un impatto positivo dell'accresciuto utilizzo di antidepressivi su prevalenza e "carico di malattia" della depressione⁸.

Il quadro sopra tratteggiato sottolinea l'urgente necessità di condurre studi epidemiologici e sperimentali che valutino l'efficacia e la sicurezza dei trattamenti antidepressivi nel setting della MG.
L'importanza di considerare la MG come luogo di produzione originale di conoscenza è ulteriormente accentuata da altri due aspetti:
1. in MG le modalità diagnostiche di condizioni riconducibili alla categoria dei disturbi che comportano l'uso di antidepressivi sono profondamente diverse rispetto ai contesti specialistici;
2. l'uso allargato di farmaci antidepressivi, in assenza di dati qualificabili come "evidence based" non solo mette a rischio il diritto dei pazienti a trattamenti appropriati ma carica il SSN di costi estremamente elevati, non giustificabili.

Obiettivi
L'obiettivo dell'Italian Study on Depression (ISD) è quello di realizzare, attraverso un'ampia rete di MMG, un progetto per:
a. produrre un quadro epidemiologico della depressione in MG, per documentare la qualità, l'estensione e gli esiti delle diverse modalità di presa in carico, tenendo conto della variabilità dei contesti culturali e assistenziali;
b. fornire informazioni controllate sulla resa comparativa delle strategie di presa in carico includenti o meno terapie farmacologiche.
Disegno
Il progetto, nazionale e multicentrico, si configura come uno studio di sorveglianza epidemiologica di una popolazione di pazienti percepiti dal MMG, sulla base di una check-list, come portatori di un problema riconducibile ad una diagnosi di depressione.
La presa in carico (farmacologica, non farmacologica, vigile attesa) di tali pazienti può essere decisa dallo stesso MMG (coorte osservazionale) oppure assegnata attraverso una randomizzazione centralizzata (coorte sperimentale) per quei casi ove sussistono delle incertezze circa l'approccio terapeutico più opportuno da adottare.

Popolazione
Lo studio prevede il coinvolgimento di circa 500 MMG, popolazione ampiamente rappresentativa del setting della medicina di base così come dei più diversi aspetti socio-culturali.
Il coinvolgimento avviene attraverso la realizzazione di una rete di servizi farmaceutici territoriali, di MMG (network) e con la collaborazione dei bollettini indipendenti italiani (Dialogo sui Farmaci e Informazioni sui Farmaci).
A ciascun MMG si chiede di includere 5-15 pazienti (casi noti e non-noti) che giungono alla sua attenzione nell'arco di 6 mesi, che percepisce come portatori di un problema riconducibile ad una diagnosi di depressione (criterio di inclusione). Per tali pazienti il MMG decide esplicitamente una presa in carico (accompagnata o meno da trattamenti farmacologici):
a. secondo le modalità che il MMG ritiene opportuno adottare (coorte osservazionale);
b. sulla base di una randomizzazione centralizzata (coorte sperimentale) per i casi ove il MMG è incerto sulle strategie da intraprendere.
Durata
Lo studio avrà una durata complessiva di 24 mesi: 6 mesi per la costituzione del network e per la definizione delle modalità operative del protocollo con i MMG; 6 mesi per l'inclusione dei pazienti nello studio. Tutti i pazienti saranno seguiti per un periodo di follow-up di 12 mesi.
Strumenti
La selezione dei soggetti che entreranno a far parte dello studio e la valutazione degli esiti dei trattamenti indagati avverrà utilizzando i seguenti strumenti:
a. una check-list di sintomi, utilizzata per tutti i pazienti, quale strumento formale per esplicitare la condizione clinica della/del paziente in fase di reclutamento e in corso di follow-up;
b. per un sottocampione (circa 10% della popolazione in studio) verranno utilizzati anche altri due strumenti formali, tra i più validati in letteratura, quale controllo di qualità in termini di precisione e predittività rispetto alla severità clinica, alle strategie e agli outcomes.
Trattamenti
· Trattamenti farmacologici
I MMG sono liberi di scegliere e prescrivere i trattamenti antidepressivi rimborsati dal SSN;
· Strategie non-farmacologiche
(supporto psicologico, counselling o altri interventi strutturati o informali adoperati dal MMG)
Accanto allo schema di follow-up stabilito nel protocollo è previsto un programma di follow-up (additional follow-up) flessibile ed adattabile secondo le esigenze della/del singolo paziente e del contesto in cui vive.
Il MMG contatta la/il paziente e se necessario fissa un breve incontro, annotando la tipologia di interventi adottati.

Aspetti statistici
Una stima precisa della dimensione del campione, così come una descrizione a priori dei test statistici, sarebbe artificiosa alla luce di quanto evidenziato nelle premesse presentate nel protocollo. La reale "potenza" (o robustezza) dello studio sta infatti nella sua capacità di attivare una coorte effettivamente rappresentativa dell'epidemiologia assistenziale della depressione in MG. L'unica attesa formulabile come criterio ragionevole di affidabilità dello studio è quella relativa alla partecipazione di un numero di MMG sufficientemente elevato (500), da poter garantire una coorte di pazienti capace di produrre un primo blocco di conoscenze epidemiologiche e cliniche specifiche per la realtà culturale, organizzativa, di mercato che caratterizza oggi la depressione per la MG.
Una popolazione "attesa" di 2.500-7.000 "casi", di cui 1.200-3.500 inclusi nella coorte sperimentale, sarebbe senz'altro più che "competitiva" (in termini di affidabilità in fase di analisi di risultati) rispetto a quanto complessivamente disponibile nella letteratura e nelle linee-guida.

Risultati attesi
Sulla base di quelli che sono gli obiettivi e il disegno dello studio, gli end-points possono essere così riassunti:
1. messa a punto di una versione finale del protocollo con la collaborazione dei MMG partecipanti.
Verrà così garantita una formazione clinico-epidemiologica e metodologica, di cui è parte essenziale la definizione ed adozione degli strumenti diagnostico-valutativi da utilizzare nello studio;
2. descrizione, per la prima volta su larga scala, delle caratteristiche di una coorte di pazienti sulla base di quella che è l'epidemiologia percepita della depressione nel contesto delle cure primarie, documentando estensione, modalità di diagnosi, presa in carico e valutazione degli esiti;
3. valutazione prospettica di un'ampia popolazione esposta alle diverse strategie di presa in carico all'interno dei differenti contesti socio-culturali, ottenendo informazioni dal confronto delle due coorti (osservazionale e sperimentale);
4. valutazione comparativa delle diverse strategie di presa in carico assegnate sulla base della randomizzazione.

Proponenti: Gruppo di lavoro (ISD)Unità coinvolte:
1. Dipartimento del Farmaco, Azienda ULSS 20 di Verona (via Poloni, 37122 Verona; tel. 045 8075606-5578; roberta.joppi@ulss20.verona.it);
2. Membri italiani dell'International Society of Drug Bulletins ISDB: Informazioni sui Farmaci, Farmacie Comunali Riunite di Reggio Emilia (sids@fcr.re.it) e Dialogo sui Farmaci di Verona (dialogo1@ulss20.verona.it);
3. Centro Studi SIFO e Dipartimento di Epidemiologia e Farmacologia Clinica, Consorzio Mario Negri Sud.
4. CSeRMeG (Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale)
In tutte le fasi della formulazione del protocollo e della sua realizzazione il Gruppo di Lavoro ha coinvolto e previsto la partecipazione di MMG, come rappresentanti di loro associazioni e/o a titolo personale. Per gli aspetti riguardanti la scelta e la valutazione degli strumenti formali di inquadramento e valutazione diagnostica il progetto si avvale della competenza del Dipartimento di Neuroscienze dell'Università di Bari e del Dipartimento di Psichiatria dell'Università di Verona.

Bibliografia
1. The World Health Report 2001 http://www.who.int/whr/2001/en/ (accesso del 18.01.2006).
2. Poluzzi E, et al Prescriptions of antidepressants in primary care in Italy: pattern of use after admission of selective serotonin reuptake inhibitors for reimbursement. Eur J Clin Pharmacol 2004;59: 825-31.
3. MacGillivray S et al. Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants in depression treated in primary care: systematic review and metaanalysis. BMJ 2003; 326: 1014.
4. Hansen RA et al. Efficacy and safety of second-generation antidepressants in
the treatment of major depressive disorder. Ann Intern Med 2005 ; 143: 415-26.
5. Berardi D et al. Depression in primary care. A nationwide epidemiological survey. Fam Pract 2002; 4: 397-400.
6. Mynors-Wallis LM et al. Randomised controlled trial of problem solving treatment, antidepressant medication, and combined treatment for major depression in primary care. BMJ 2000; 320: 26-30.
7. Ward E et al. Randomised controlled trial of nondirective counselling, cognitive-behaviour therapy, and usual general practitioner care for patients with depression. I: clinical effectiveness. BMJ 2000; 321: 1383-8.
8. Moncrieff J Kirsh I. Efficacy of antidepressant in adults. BMJ 2005; 331:155-9.

Informazioni sui Farmaci, Anno 2006, n.1

EDITORIALI