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Antagonisti dei recettori per i leucotrieni

 La Redazione
Il montelukast (Singulair ­ MSD, Lukasm ­ Addenda Pharma, Montegen ­ Istituto Gentili) e lo zafirlukast (Accoleit ­ AstraZeneca, Zafirst ­ Chiesi farmaceutici) sono antagonisti dei recettori per i leucotrieni somministrabili per via orale, registrati per il trattamento dell'asma. Nel 1998, poco dopo il loro ingresso sul mercato, i dati disponibili erano insufficienti per poter definire chiaramente il loro ruolo in terapia1. I nuovi dati oggi disponibili consentono di definirne meglio la collocazione nell'ambito del trattamento dell'asma nell'adulto e nel bambino.

Il quadro di riferimento
I cisteinil-leucotrieni (i leucotrieni C4, D4 ed E4) sono mediatori importanti nella patogenesi dell'asma, prodotti da diversi tipi cellulari coinvolti nell'infiammazione delle vie aeree nell'asma1-3. Vengono rilasciati in maniera progressivamente crescente durante gli attacchi acuti di asma; nei pazienti con asma allergico, in seguito all'esposizione all'antigene; nei pazienti con asma indotto dall'aspirina, dopo l'assunzione del farmaco e, nei pazienti con broncospasmo indotto dall'attività fisica, quando svolgono attività sportiva2-4. La loro sintesi e liberazione non sembrano essere influenzate dai corticosteroidi3. Nelle vie aeree, i cisteinil-leucotrieni si legano a recettori specifici, provocando broncospasmo, aumentata secrezione di muco, modificazioni della permeabilità del microcircolo (con conseguente edema), aumentata infiltrazione degli eosinofili1-3. Gli antileucotrieni bloccano selettivamente gli effetti mediati dall'interazione tra i cisteinil-leucotrieni ed i loro recettori1,3.

Indicazioni registrate
Il montelukast è disponibile sotto forma di compresse da 10 mg (per pazienti dai 15 anni di età in su), compresse masticabili per uso pediatrico (da 5 mg per bambini dai 6 ai 14 anni e da 4 mg per bambini dai 2 ai 5 anni) e granulato per uso pediatrico (bustine da 4 mg per bambini dai 6 mesi ai 5 anni)5,6. Ilmontelukast è registrato con una posologia di una somministrazione al giorno, alla sera, come terapia aggiuntiva nell'asma lieve/moderato non adeguatamente controllato da un corticosteroide inalatorio in associazione con un beta2-agonista a breve durata d'azione, somministrato "al bisogno". Inoltre, è registrato per la profilassi dell'asma dove la componente predominante è il broncospasmo indotto dall'esercizio. Nei pazienti adulti nei quali è indicato l'impiego del montelukast, le compresse da 10 mg possono essere utilizzate anche per il trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale (secondo quanto previsto dal recente ampliamento delle indicazioni registrate).
Lo zafirlukast è disponibile sotto forma di compresse da 20 mg ed è registrato per il trattamento dell'asma nell'adulto e nel bambino a partire dai 12 anni di età alla dose di 20 mg 2 volte al giorno7.

Le linee guida per il trattamento dell'asma
Nelle linee guida inglesi per il trattamento dell'asma, la profilassi con un corticosteroide inalatorio rappresenta il secondo gradino della scala per la terapia dell'asma8. Sono candidati ad un trattamento cronico con un corticosteroide inalatorio i pazienti che sono sintomatici e/o devono far ricorso ad un beta2-agonista inalatorio a breve durata d'azione 3 o più volte alla settimana, o con crisi notturne almeno una notte alla settimana o con un peggioramento dell'asma nei 2 anni precedenti8. Nei bambini con meno di 5 anni, un antileucotriene rappresenta, al secondo gradino, un'alternativa ai corticosteroidi inalatori quando questi non possono essere utilizzati8.
Nelle linee guida inglesi, gli antileucotrieni rappresentano, sia per gli adulti che per i bambini, una delle opzioni possibili al terzo gradino della scala8. Ciò significa impiegarli come terapia aggiuntiva nei pazienti in cui l'asma non è adeguatamente controllato dall'impiego regolare di un corticosteroide inalatorio ai dosaggi standard [200-800 mcg/die di beclometasone dipropionato o un dosaggio equivalente di un altro corticosteroide inalatorio, negli adulti; 200-400 mcg/die nei bambini con età uguale o inferiore a 12 anni]. L'aggiunta di farmaci alla terapia di fondo dovrebbe essere sequenziale e, in caso di insuccesso, essi andrebbero sospesi. Le linee guida raccomandano, fatta eccezione per i bambini con meno di 5 anni, che i beta2-agonisti inalatori a lunga durata d'azione siano i primi farmaci ad essere aggiunti alla terapia di base8. Si dovrebbe prendere in considerazione un antileucotriene se il paziente non migliora nonostante l'aggiunta del beta2- agonista a lunga durata d'azione e se l'asma continua a non essere adeguatamente controllato nonostante la dose del corticosteroide inalatorio venga aumentata a 800 mcg/die di beclometasone (400 mcg/die nel bambino), o a una dose equivalente di un altro corticosteroide. Inoltre, si può aggiungere un antileucotriene all'associazione tra un beta2-agonista ed un corticosteroide inalatori se questi risultano parzialmente efficaci (quarto gradino del trattamento)8.
Gli antileucotrieni possono essereutili anche nella profilassi del broncospasmo indotto dall'esercizio. Tuttavia, la brococostrizione da sforzo spesso è il segno di uno scarso controllo dell'asma e quindi richiede una rivalutazione di tutta la terapia, soprattutto dell'adeguatezza della profilassi8.

Efficacia clinica
Efficacia come 2°gradino della terapia preventiva
In studi randomizzati, controllati, di grandi dimensioni, montelukast e zafirlukast hanno migliorato il controllo dell'asma in pazienti adulti e adolescenti sintomatici con ostruzione lieve o moderata delle vie aeree, la maggior parte dei quali non era trattata con un corticosteroide inalatorio9-11. I benefici si sono manifestati entro 1-2 giorni e sono consistiti in una riduzione modesta dei sintomi e del ricorso a broncodilatatori al bisogno e in un modesto miglioramento della funzionalità polmonare [es. volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e picco di flusso espiratorio (PEFR)]9,11. Studi clinici randomizzati, controllati, hanno, inoltre, dimostrato l'efficacia del montelukast nei bambini a partire dai 2 anni di età12-14.
Rispetto al placebo, gli antileucotrieni riducono la frequenza delle esacerbazioni dell'asma15, ma sono meno efficaci dei corticosteroidi inalatori come profilassi nei pazienti con asma lieve o moderato16. Una revisione sistematica ha identificato 26 studi randomizzati, controllati che hanno confrontato montelukast o zafirlukast, ai dosaggi registrati, con un corticosteroide inalatorio (in genere, ad un dosaggio equivalente a 400 mcg/die di beclometasone) per 4-37 settimane16. I pazienti trattati con l'antileucotriene avevano una probabilità del 65% superiore, rispetto a quelli trattati col corticosteroide, di dover ricorrere ad un corticosteroide sistemico per un'esacerbazione, l'esito primario per la metanalisi (valutabile in 18 studi, per un totale di 4.965 pazienti adulti). Sulla base di questi dati, ogni 26 pazienti trattati con un antileucotriene, al posto di un corticosteroide inalatorio, si avrebbe una esacerbazione in più tale da richiedere il ricorso un corticosteroide sistemico16. I corticosteroidi inalatori si sono dimostrati superiori agli antileucotrieni anche in altre misure di esito, come la funzionalità polmonare, il controllo dei sintomi diurni e notturni, il ricorso a beta2-agonisti inalatori a breve durata d'azione e la qualità di vita.
I tre studi condotti in età pediatrica, inseriti nella revisione sistematica, non erano adeguati per poter determinare il rischio di un'esacerbazione nei pazienti pediatrici trattati con un antileucotriene rispetto ad un corticosteroide inalatorio16. Ciò può essere importante perché in alcuni dei pazienti più piccoli, in cui viene posta una diagnosi di "asma", particolarmente nei bambini in età prescolare con sibili respiratori episodici associati ad infezioni virali17, la terapia di mantenimento con un corticosteroide inalatorio non si è dimostrata in grado di ridurre la frequenza o la gravità degli episodi di sibilo respiratorio17, mentre un recente studio randomizzato, controllato sembra indicare che il montelukast possa essere efficace14.

Efficacia come 3° gradino in terapia aggiuntiva
Una recente revisione sistematica ha individuato 27 studi randomizzati, controllati (due dei quali condotti nei bambini) in cui l'aggiunta di un antileucotrene alla terapia di base con un corticosteroide inalatorio è stata confrontata con la prosecuzione del trattamento col solo corticosteroide (i controlli)18. In 13 studi, il dosaggio del corticosteroide (generalmente 400-800 mcg/die di beclometasone, o l'equivalente di un altro corticosteroide) è rimasto invariato per tutta la durata dello studio. I pazienti arruolati avevano un asma lieve o moderato (FEV1 basale 63-81% del valore atteso) e erano in gran parte sintomatici nonostante il trattamento col corticosteroide inalatorio. Solo in 4 dei 13 studi sono stati impiegati i dosaggi attualmente registrati degli antileucotrieni ed hanno fornito i dati relativi al numero di pazienti con un'esacerbazione dell'asma che ha richiesto la somministrazione di un corticosteroide sistemico, la misura di esito primaria per la metanalisi. Dopo 4-16 settimane di terapia, il numero di esacerbazioni non è stato significativamente diverso nel gruppo di pazienti trattati con un antileucotriene (22 esacerbazioni in 493 pazienti) rispetto al gruppo controllo (35 esacerbazioni in 495 pazienti)18. Rispetto ai controlli, l'aggiunta di un antileucotriene ha comportato benefici modesti nei criteri di valutazione secondari (es. PEFR medio mattutino). Tuttavia, i diversi trattamenti hanno avuto un effetto simile sul FEV1, sul punteggio relativo ai sintomi, sui risvegli notturni e sulla qualità di vita18.
Altri 7 studi randomizzati hanno confrontato l'aggiunta di un antileucotriene al trattamento con un corticosteroide inalatorio (200-800 mcg/die di beclometasone o un dosaggio equivalente di un altro corticosteroide) rispetto al solo corticosteroide a dosaggio doppio18. Di questi, solo 2 studi (condotti su un totale di 1.179 pazienti) hanno utilizzato il montelukast o lo zafirlukast ai dosaggi registrati e hanno riportato il numero di esacerbazioni per cui si è resa necessaria la somministrazione di corticosteroidi per via sistemica. In generale, tra i gruppi non vi è stata alcuna differenza nell'incidenza delle esacerbazioni. L'aggiunta di un antileucotriene e il raddoppio della dose del corticosteroide inalatorio hanno dimostrato un'efficacia sovrapponibile nel migliorare il PEFR, il punteggio relativo ai sintomi e nel ridurre il ricorso ad un beta 2-agonista inalatorio. Tuttavia, l'analisi statistica non aveva la potenza adeguata per confermare l'equivalenza dei due trattamenti.
 

Esiste un effetto-risparmio del corticosteroide?
Altri 7 studi (6 dei quali hanno utilizzato montelukast e zafirlukast ai dosaggi registrati), inclusi nella stessa revisione sistematica, hanno valutato se l'aggiunta di un antileucotriene poteva consentire una riduzione del dosaggio del corticosteroide inalatorio necessaria a mantenere un buon controllo dell'asma18. All'ingresso nello studio, i pazienti erano ben controllati dal dosaggio di corticosteroide inalatorio che assumevano abitualmente (che variava ampiamente, essendo compreso tra 300 mcg/die e 3.000 mcg/die di beclometasone o dosaggi equivalenti di un altro corticosteroide). Dopo la randomizzazione ad un antileucotriene o a placebo, la dose del corticosteroide veniva titolata gradualmente, in base a criteri clinici predeterminati, con l'obiettivo di raggiungere la dose minima efficace. In base ai risultati della metanalisi, dopo 6-24 settimane, non vi erano differenze significative tra i gruppi nella riduzione percentuale del dosaggio del corticosteroide inalatorio in grado di mantenere il controllo dell'asma (la misura di esito primaria)18. Il dosaggio minimo somministrabile di corticosteroide inalatorio (senza perdere il controllo dell'asma) è stato simile tra i due gruppi. Tuttavia, rispetto al gruppo di pazienti a cui era stato somministrato il placebo, un minor numero di pazienti nel gruppo antileucotriene ha abbandonato lo studio a causa di uno scarso controllo dell'asma18. I dati disponibili non sono sufficienti a quantificare con certezza l'effetto di risparmio del corticosteroide da parte degli antileucotrieni. In generale, comunque, la riduzione massima della dose sembra, con ogni probabilità, inferiore a 300 mcg/die di beclometasone18. La maggior parte dei pazienti arruolati negli studi assumeva dosi di mantenimento del corticosteroide inalatorio più alte di quelle clinicamente necessarie.

Efficacia rispetto ai beta2-agonisti inalatori a lunga durata d'azione
I beta2-agonisti inalatori a lunga durata d'azione possiedono un'efficacia dimostrata come terapia aggiuntiva nei pazienti adulti con asma non adeguatamente controllato da dosi convenzionali di un corticosteroide inalatorio15,19,20. Una recente revisione sistematica ha identificato 8 studi randomizzati che hanno confrontato gli antileucotrieni (montelukast in 6 studi e zafirlukast in 2) con i beta2-agonisti inalatori a lunga durata d'azione (salmeterolo in 7 studi, formoterolo in 1) come terapia aggiuntiva21. Gli studi sono durati 4-48 settimane e hanno arruolato un totale di 5.895 pazienti asmatici con sintomi persistenti e un'ostruzione moderata delle vie aeree (FEV1 basale medio 66-76% del previsto) nonostante il trattamento con un corticosteroide inalatorio (dosaggio compreso tra 400 e 565 mcg/die di beclometasone o equivalente di un altro corticosteroide). Rispetto al gruppo a cui è stato somministrato un antileucotriene, nel gruppo trattato col beta2- agonista inalatorio a lunga durata d'azione meno pazienti hanno manifestato un'esacerbazione che ha richiesto la somministrazione di un corticosteroide sistemico, l'esito primario per la metanalisi (9% vs. 11%)21. Sulla base di questi dati si devono trattare 38 pazienti con un beta2-agonista inalatorio a lunga durata d'azione per 48 settimane per prevenire una esacerbazione in più che si sarebbe verificata con un antileucotriene. Rispetto alle misure di esito secondarie, i beta2-agonisti inalatori sono risultati di poco superiori agli antileucotrieni. Tra i due gruppi non sono, però, emerse differenze nel numero di pazienti che si sono ritirati dallo studio per uno scarso controllo dell'asma o per la comparsa di esacerbazioni, né nel numero di ricoveri a causa delle esacerbazioni21.
I risultati della metanalisi potrebbero non essere generalizzabili ai bambini, agli adulti con più di 65 anni di età, né ai pazienti con ostruzione lieve o grave delle vie aeree, nessuno dei quali era rappresentato negli studi. Salmeterolo e formoterolo non sono registrati per l'impiego nei bambini con meno di 4 anni e di 5 anni, rispettivamente; un gruppo di pazienti nei quali il montelukast si è dimostrato efficace come terapia di associazione13.

Asma indotto dall'attività fisica
Negli adulti con broncocostrizione indotta dall'attività fisica, dosi singole di montelukast (10 mg) e zafirlukast (20 mg) riducono fino al 70% la caduta del FEV1 indotta dall'esercizio fisico; l'effetto si manifesta entro 1 ora e dura per almeno 12 ore22. In studi randomizzati, controllati, in doppio cieco, la terapia continuativa con montelukast si è dimostrata protettiva nei confronti del broncospasmo indotto dall'attività fisica fino a 20-24 ore dopo l'ultima dose; ha ridotto l'area sotto la curva FEV1/tempo (una misura composita della riduzione massima del FEV1 e del tempo di recupero) del 47% negli adulti e del 59% nei bambini di età compresa tra 6 e 14 anni, nell'ora successiva all'esecuzione dell'esercizio23,24. Una terapia continuativa con zafirlukast risulta protettiva per almeno 8 ore dopo l'ultima dose25.
In altri studi randomizzati, in doppio cieco, il montelukast (10 mg/die) ed il salmeterolo per via inalatoria (50 mcg 2 volte al giorno) hanno avuto un'efficacia simile nel prevenire la broncocostrizione indotta dall'attività fisica dopo 3 giorni di assunzione costante4,26. Dopo 4 e 8 settimane di terapia, il montelukast si è dimostrato più efficace del salmeterolo a causa di una relativa perdita di efficacia (tolleranza) di quest'ultimo. Pochi dei pazienti arruolati in questi studi erano in trattamento con un corticosteroide inalatorio, nonostante un numero significativo di questi fosse sintomatico4,26 e questo limita l'applicabilità dei risultati.

Asma indotto da aspirina
Si ritiene che i cisteinil-leucotrieni giochino un ruolo di particolare rilievo nell'asma indotto da aspirina, quindi, in teoria, i pazienti con questo tipo di asma potrebbero beneficiare di un trattamento con un antileucotriene3,27. Questi pazienti presentano notoriamente un'asma difficile da controllare, eosinofilia e rinosinusite, spesso associati a polipi nasali27. In uno studio randomizzato, condotto su 80 pazienti adulti con asma indotto da aspirina non adeguatamente controllato da un corticosteroide inalatorio e/o orale a dosaggi medi/elevati, l'aggiunta di montelukast per 4 settimane ha migliorato significativamente la funzionalità polmonare e ridotto del 27% il ricorso ad un broncodilatatore "al bisogno" e il numero di esacerbazioni giornaliere (dal 21,7% con il placebo all'8,3%)27. Tuttavia, i dati non consentono di affermare che gli antileucotrieni presentino vantaggi clinici in questa specifica condizione rispetto alle altre opzioni terapeutiche o che il trattamento in questi pazienti debba essere diverso da quello degli altri pazienti con asma persistente8. Inoltre, non è detto che il trattamento con un antileucotriene risulti protettivo nei confronti di reazioni gravi per i pazienti con ipersensibilità all'aspirina se questi assumono il farmaco o un FANS28.

Impiego nella rinite allergica
I cisteinil-leucotrieni sono mediatori importanti anche della congestione nasale e rinorrea associate alla rinite allergica stagionale29,30. Studi randomizzati, controllati hanno dimostrato che il trattamento con montelukast allevia i sintomi nasali diurni e notturni e i sintomi oculari diurni con un'efficacia paragonabile a quella degli antistaminici non sedativi, come la loratadina (es. Clarityn) e la cetirizina (es. Zirtec)29. L'associazione tra montelukast e un antistaminico non sedativo risulta più efficace dei singoli farmaci30, ma è comunque meno efficace di un corticosteroide intranasale (es. beclometasone aerosol dosato con inalatore ­ Becotide Nasale e altri)31. In uno studio randomizzato, controllato, della durata di 2 settimane, il montelukast ha migliorato i sintomi rinologici negli adulti con asma lieve/moderato e rinite allergica stagionale (il 41% era in trattamento con un corticosteroide inalatorio) e ha notevolmente migliorato l'asma sulla base di alcune misure di esito secondarie32. Lo studio non ha dimostrato se il montelukast presenti dei vantaggi rispetto agli altri trattamenti per l'asma in questi pazienti.

Effetti indesiderati
Montelukast e zafirlukast risultano generalmente ben tollerati. Gli effetti indesiderati comprendono sintomi gastrointestinali (nausea, dolori addominali), mal di testa e rash cutanei. Entrambi i farmaci possono causare un'elevazione transitoria e asintomatica delle transaminasi. Raramente, lo zafirlukast può causare un'epatotossicità grave e per questo motivo è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica. Molto raramente, nei pazienti trattati con antileucotrieni si è verificata la sindrome di Churg-Strauss, una vasculite eosinofilica sistemica, in genere in coincidenza con la riduzione o sospensione della terapia corticosteroidea5,7. Non è stato stabilito in modo chiaro un nesso di causalità con il montelukast o lo zafirlukast.

Conclusioni

Gli antagonisti dei leucotrieni, montelukast e zafirlukast, sembrano essere utili come terapia aggiuntiva nei pazienti con asma lieve/moderato non adeguatamente controllati da un corticosteroide inalatorio, ai dosaggi standard, più un beta2-agonista a breve durata d'azione "al bisogno". Tuttavia, il beneficio clinico è modesto e, almeno nell'adulto, inferiore a quello che generalmente si ottiene associando un beta2-agonista inalatorio a lunga durata d'azione. Di fatto, un beta2-agonista inalatorio a lunga durata d'azione rappresenta quindi il farmaco di prima scelta, tranne nei bambini piccoli (che hanno meno di 4-5 anni), in cui solo il montelukast ha l'indicazione registrata e si è dimostrato efficace. Rimane da determinare se gli antileucotrieni possano consentire una riduzione clinicamente rilevante della dose del corticosteroide inalatorio o se possano essere utili nei pazienti non adeguatamente controllati da un corticosteroide inalatorio più un beta2-agonista inalatorio a lunga durata d'azione somministrati a dosaggi adeguati.
Gli antileucotrieni rappresentano una opzione possibile nel broncospasmo indotto dall'esercizio, ma il suo verificarsi può essere indicativo di un controllo inadeguato dell'asma e dovrebbe suggerire una revisione più ampia della profilassi. Occorrono ulteriori studi per valutare se gli antileucotrieni possano comportare dei vantaggi clinici aggiuntivi in gruppi particolari di pazienti, come quelli con asma e rinite allergica stagionale, con asma indotto da aspirina e nei bambini piccoli con sibili respiratori ricorrenti.


Articolo adattato da Drug and Therapeutics Bulletin 2005; 43:85-8.

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Informazioni sui Farmaci, Anno 2006, n.1