DALLA MEDICINA GENERALE

 

L'efficacia e la sicurezza d'impiego dei farmaci antidepressivi in pediatria sono state oggetto di discussione negli ultimi anni, in particolare riguardo all'aumento del rischio di ideazioni e comportamenti suicidari in corso di terapia con gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs)¹. Alcune Agenzie regolatorie hanno redatto delleDear Doctor Letter per segnalare ai medici questo rischio e rafforzare le controindicazioni all'uso di questi farmaci per il trattamento della depressione in età pediatrica^2-4, mentre la Food and Drug Administration (FDA) ha addirittura ritenuto necessario ricorrere al "black box warning" per tutti gli antidepressivi⁵.
L'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in accordo con l'European Medicines Agency (EMEA), ha stabilito in una determinazione di modificare gli stampati relativi alle specialità medicinali contenenti fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, mianserina, milnacipran, reboxetina e mirtazapina⁶. Per i farmaci senza indicazioni pediatriche approvate, è stato stabilito che il prodotto non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età poiché "comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (essenzialmemente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo". Nel caso invece esistano indicazioni pediatriche approvate, occorre specificare per quali patologie e per quale fascia di età è stato approvato l'uso, riportando la dizione "non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età, ad eccezione dei pazienti affetti da indicazione pediatrica approvata".
Con una prevalenza di 5/10.000 bambini e adolescenti, la sertralina è fra gli antidepressivi più frequentemente prescritti in età pediatrica⁷. Tra gli SSRIs, solo la sertralina e la fluvoxamina, hanno un'indicazione per i bambini al di sopra dei sei anni di età per il trattamento dei disturbi ossessivo-compulsivi (OCD).
Da Novembre 2005 sono stati autorizzati all'immissione in commercio 7 farmaci equivalenti (prodotti da Angenerico, Merck Generics, EG, Hexal, Ratiopharm GMBH, Sandoz e Teva Pharma Italia) a base di sertralina⁸. Le formulazioni e i dosaggi sono gli stessi rispetto alle specialità medicinali "brand" (Zoloft e Tatig): compresse rivestite o capsule, rispettivamente da 50 e 100 mg; per nessun equivalente è disponibile la soluzione orale, che rimane esclusiva dello Zoloft, e che potrebbe avere una particolare utilità proprio per i pazienti più giovani (vedi Tabella 1).
Gli equivalenti sono medicinali messi in commercio dopo che sono scaduti il brevetto e il certificato complementare di protezione del farmaco originale e sono"essenzialmente simili" al prodotto originario, quindi perfettamente intercambiabili^9,10. Ciò nonostante, nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (documentazione richiesta dagli autori e fornita dalle Aziende produttrici per effettuare questa revisione) l'indicazione per il trattamento della depressione maggiore negli adulti è riportata per tutti i 7 equivalenti a base di sertralina; mentre solo per 3 farmaci è riportata l'indicazione per il trattamento dell'OCD e per fasce di età diverse: nei bambini 6 anni (Sertralina Merck Generics), 13 anni (Sertralina Sandoz) e negli adulti (Sertralina Ratiopharm). Esiste quindi una discrepanza di indicazioni per farmaci "equivalenti" (vedi Tabella 1).
Questa discrepanza non esiste in altre nazioni; ad esempio, in Francia negli ultimi mesi del 2005 sono stati commercializzati 15 farmaci equivalenti: tutti hanno indicazione per il trattamento della depressione (> 18 anni) e del disturbo ossessivo-compulsivo nei bambini 6 anni^11,12 (vedi Tabella 2). 5 aziende (EG, Merck Generics, Ratiopharm, Sandoz, Teva) hanno registrato equivalenti anche in Italia, ma solo la Merck Generics e la Sandoz hanno registrato la sertralina per il trattamento dell'OCD pediatrico come in Francia.
Il concetto di "equivalenza" non dovrebbe essere definito solo basandosi sulle caratteristiche chimico-fisico e farmacocinetiche, ma dovrebbe contemplare anche l'efficacia e la sicurezza di impiego, e quindi le indicazioni d'uso. Se è comprensibile lo scarso interesse da parte di un produttore a registrare un farmaco anche per una indicazione "di nicchia" (per ora in Italia) come è il trattamento dell'OCD nei bambini, meno lo è in ambito regolatorio consentendo che identiche formulazioni abbiano indicazioni diverse e per pazienti di differente età. 
A questo proposito, è interessante segnalare come gli stampati di queste specialità medicinali non ottemperino alle decisioni dell'AIFA, volte a rendere omogenee le informazioni relative all'impiego degli antidepressivi in età pediatrica, sebbene l'autorizzazione all'immissione in commercio sia stata ottenuta poche settimane dopo la pubblicazione in Gazzetta Ufficiale della determinazione.
Per medicinali di nuova commercializzazione, per cui non è necessario modificare stampati già esistenti, inoltre, dovrebbe essere più agevole aderire alle indicazioni AIFA e viceversa dovrebbe essere anche più semplice il controllo da parte dell'Agenzia.
Come dibattuto dall'AIFA¹³, l'introduzione dei farmaci generici dovrebbe orientare i medici, i farmacisti e i pazienti verso l'utilizzo di farmaci meno costosi, al fine di ridurre la spesa farmaceutica pubblica; ma il concetto di equivalente non dovrebbe essere solo associato ad una scelta di risparmio, dovrebbe essere considerato anche un generatore di risorse capace di consentire un maggiore accesso alle terapie innovative e un più ampio sviluppo della ricerca farmacologica e sanitaria. Tuttavia, affinché l'utilizzo di questi farmaci diventi soprattutto un fenomeno culturale oltre che di contenimento della spesa, occorrerebbe un'armonizzazione più attenta delle caratteristiche farmacologiche (tipologia e quantità di principio attivo, dosaggio e formulazione) e delle indicazioni terapeutiche tra il prodotto equivalente e la specialità medicinale, al fine di poterli definire realmente tali.
La differenza di indicazioni terapeutiche per farmaci equivalenti (e più in generale per specialità contenenti lo stesso principio attivo a parità di formulazione/dosaggio) rimanda alla necessità in un maggior controllo a livello regolatorio così da garantire informazioni omogenee, aggiornate e accurate a medici, farmacisti e pazienti (e alle loro famiglie). 


Bibliografia
1. Raz A. Perspectives on the Efficacy of Antidepressants for Child and Adolescent Depression. PloS Medicine 2006; 3: 35-41.
2. Committe on Safety of Medicines. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors -Use in Children and Adolescents with Major Depressive Disorder. December 10th 2003 available at www.info.doh.gov.uk/doh/embroadcast.nsf/0/183a970c6d74afad80256df800330c99/$FILE/CEM2003-20.doc (citato il 9 marzo 2006)
3. FDA Public Health Advisory. Worsening depression and suicidality in patients being treated with antidepressant medications. www.fda.gov/cder/drug/antidepressants/AntidepressanstPHA.htm (citato il 9 marzo 2006)
4. European Medicines Agency finalises review of antidepressants in children and adolescents. www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pr/12891805en.pdf (citato il 9 marzo 2006)
5. www.fda.gov/cder/drug/antidepressants/SSRIlabelchange.htm (citato il 9 marzo 2006)
6. Gazzetta Ufficiale n. 251 del 27 Ottobre 2005. Agenzia Italiana del Farmaco. Determinazione 20 ottobre 2005. Modifica degli stampati di specialità medicinali contenenti fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, mianserina, milnacipran, reboxetina e mirtazapina.
7. Clavenna A, Bonati M, Rossi E, Berti A, De Rosa M. Il profilo prescrittivo della popolazione pediatrica italiana nelle cure primarie. R&P 2004; 20: 224-44.
8. www.agenziafarmaco.it (citato il 9 marzo 2006)
9. Minghetti P, Marchetti M. Legislazione farmaceutica III edizione. Casa Editrice Ambrosiana 2002: 313-17. 
10. D.lgs. 20 giugno 1996 n. 323 in GU n. 143 del 20/06/1996.
11. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé. Répertoire des groupes génériques. 16 Janvier 2006. afssaps.sante.fr/pdf/5/alpha.pdf. (citato il 9 marzo 2006)
12. La Revue Prescrire, comunicazione personale.
13. Farmacoutilizzazione. Chiamateli "equivalenti"! I generici in Italia nel 2005. Bollettino d'Informazione sui Farmaci 2005; 3: 116-20.


Informazioni sui Farmaci, Anno 2006, n. 1