BUSSOLA

Indicazioni registrate:Trattamento dell'iperammoniemia da deficienza di N-acetilglutammato sintetasi.

Proprietà farmacologiche
L'acido carglumico è un analogo strutturale dell'N-acetilglutammato, un attivatore naturale della carbamoilfosfato sintetasi, il primo enzima del ciclo dell'urea. Nonostante una minore affinità della carbamoilfosfato sintetasi per l'acido carglumico rispetto all'N-acetilglutammato, l'acido carglumico sembra stimolare efficacemente l'enzima in virtù della maggiore facilità con cui attraversa la membrana mitocondriale dell'epatocita (dove avviene questa fase del ciclo dell'urea) rispetto all'N-acetilglutammato¹.

Efficacia clinica
I disordini del ciclo dell'urea sono malattie rare che possono manifestarsi alla nascita (carenza totale) o più tardivamente (carenza parziale) e sono dovuti al deficit di uno o più enzimi necessari per la sintesi di urea. Alla mancata trasformazione dell'ammonio in urea segue un accumulo di ammoniaca nel plasma e nei tessuti. L'iperammoniemia provoca encefalopatia con sequele neurologiche e ritardo psicomotorio o morte del neonato; nelle fasi successive della vita può causare letargia, disturbi comportamentali e, meno frequentemente, encefalopatia e morte. Il deficit di N-acetilglutammato sintetasi è il difetto ereditario del ciclo dell'urea più raro². In questi pazienti viene generalmente utilizzato il fenilbutirrato di sodio (Ammonaps) che favorisce l'eliminazione di metaboliti azotati, bypassando il ciclo dell'urea. Il fenilbutirrato risulta, però, solo parzialmente efficace e deve essere abbinato ad una difficile restrizione proteica alimentare.
Ad oggi sono documentati 16 casi trattati con acido carglumico^3-8; nei 13 bambini in cui il trattamento è stato iniziato prima della comparsa delle lesioni cerebrali permanenti, la crescita e lo sviluppo psicomotorio sono risultati normali. Ad un confronto indiretto, l'acido carglumico sembra più efficace del fenilbutirrato di sodio e non richiede una restrizione proteica concomitante. La dose giornaliera di acido carglumico va adattata individualmente per mantenere normali i livelli plasmatici di ammoniaca; il dosaggio sinora utilizzato è variato da 35 a 254 mg/kg/die, suddivisi in 2-4 somministrazioni.

Effetti indesiderati
Non sono stati segnalati effetti indesiderati gravi.

Costo
Il costo del trattamento sostitutivo con acido carglumico varia in funzione del dosaggio; il costo mensile per il trattamento di un bambino di 10 kg, alla dose di 50mg/kg/die, è di circa 5.260 euro (prezzo al pubblico).

Bibliografia
1. Carbaglu. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Orphan Europe, gennaio 2003.
2. Physicians' Guide to Rare Disorders. Dowden Publishing Company Inc. 1999.
3. Bachmann C et al. N-acetylglutamate synthetase deficiency: a disorder of ammonia detoxication. N Engl J Med 1981; 304:543.
4. Bachman C et al. N-acetylglutamate synthetase (NAGS) deficiency: diagnosis, clinical observations and treatment. Adv Experiment Med Biol 1982; 153:39-45.
5. Guffon N et al. A new neonatal case of N-acetylglutamate synthetase deficiency treated by carbamylglutamate. J Inherit Metab Dis 1995; 18:61-5.
6. Hinnie J et al. N-acetylglutamate synthetase deficiency responding to carbamylglutamate. J Inherit Metab Dis 1997; 20:839-40.
7. Morris AA et al. N-acetylglutamate synthetase deficiency: favourable experience with carbamylglutamate. J Inherit Metab Dis 1998; 21:867-8.
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Data di redazione 02/2006