Alcuni case reports hanno suggerito il possibile legame tra gli antidepressivi inibitori del reuptake della serotonina (SSRI) e la comparsa di ecchimosi, epistassi, menorragia, petecchie, emorragie oculari, intestinali, rettali e cerebrali e un prolungamento del tempo di sanguinamento. Inoltre, il riassunto delle caratteristiche tecniche contiene per tutti gli SSRI l'avvertenza di prestare attenzione nei pazienti con storia di sanguinamento o in trattamento con farmaci che influenzano l'aggregazione piastrinica. Qual'è il rischio di sanguinamento gastrointestinale legato all'uso degli SSRI?
La serotonina (5-HT) è ubiquitaria nell'organismo; oltre ad essere un importante neuromediatore a livello del Sistema Nervoso Centrale, interviene in molti altri processi biologici fra cui l'emostasi: il rilascio di serotonina da parte delle piastrine favorisce infatti l'aggregazione. Le piastrine, tuttavia, non producono 5-HT, ma catturano e immagazzinano quella che si libera dalle cellule cromaffini. Poiché gli SSRI possono inibire la captazione e l'accumulo della serotonina nelle piastrine, il loro uso può, teoricamente, predisporre i pazienti al rischio di sanguinamento1-3.
Gli studi
I dati pubblicati sulla correlazione esistente tra uso di SSRI e sanguinamento gastrointestinale provengono solo da studi osservazionali, i quali raramente contengono informazioni sufficienti su eventuali fattori di confondimento come, ad esempio, i trattamenti concomitanti (es. corticosteroidi, anticoagulanti, aspirina o altri FANS), la presenza di patologie sottostanti o di altri fattori che possono essere associati sia con la depressione che col sanguinamento gastrointestinale superiore (es. le privazioni sociali o l'alcolismo), rendendo impossibile apportare gli aggiustamenti del caso. Inoltre, i pochi eventi rilevati in questi studi possono rendere imprecisa la stima del rischio associato all'uso degli SSRI.
Studi caso-controllo
Uno studio caso-controllo ha messo a confronto 1.651 pazienti con sanguinamento gastrointestinale superiore con 10.000 soggetti senza sanguinamento scelti per randomizzazione da un database con i dati anagrafici e clinici di pazienti seguiti dal servizio sanitario inglese4. Questa ricerca epidemiologica ha evidenziato che i pazienti con sanguinamento avevano una probabilità 3 volte superiore di avere ricevuto una prescrizione di SSRI nei 30 giorni precedenti rispetto ai controlli equiparabili per età e sesso (3,1% vs. 1,0%). Dopo gli aggiustamenti per età, sesso, anno, precedenti malattie del tratto gastrointestinale superiore, fumo, uso di aspirina, di anticoagulanti e corticosteroidi, il rischio di sanguinamento con SSRI da soli è risultato 2,6 volte superiore rispetto ai non utilizzatori. Per gli utilizzatori di soli FANS (esclusa l'aspirina), il rischio relativo è risultato 3,7 volte superiore al rischio dei non utilizzatori; per gli utilizzatori di SSRI più aspirina il rischio di sanguinamento è stato 7,2 volte superiore rispetto ai non utilizzatori; per gli utilizzatori di SSRI più FANS, esclusa l'aspirina è risultato 15,6 volte quello dei non utilizzatori.
Studi di coorte
Uno studio retrospettivo di coorte, condotto in Canada su una popolazione di oltre 300.000 utilizzatori di antidepressivi di età superiore ai 65 anni, mantenuti sotto osservazione per un totale di 130.000 pazienti/anno, ha riportato una incidenza di ricoveri ospedalieri per sanguinamento del tratto superiore dell'apparato gastrointestinale pari a 7,3 per 1.000 pazienti/anno5. Lo studio ha classificato gli antidepressivi in funzione della loro affinità per il vettore responsabile della ricaptazione della serotonina. Gli SSRI convenzionali (fluoxetina, paroxetina e sertralina) e la clomipramina sono stati collocati nel gruppo di farmaci dotati di "elevata affinità". L'amitriptilina, la fluvoxamina, l'imipramina e la venlafaxina nel gruppo con "affinità intermedia", mentre amoxapina, bupropione, desipramina, doxepina, nefazodone, nortriptilina, maprotilina, protriptilina, trazodone e trimipramina sono stati classificati tra quelli con "ridotta affinità". L'incidenza di sanguinamento gastrointestinale richiedente l'ospedalizzazione è stata di 7,9 per 1.000 pazienti/anno nel gruppo ad elevata affinità, di 7,4 nel gruppo ad affinità intermedia e di 6,6 per il gruppo a ridotta affinità. Dopo l'aggiustamento per età o per precedente episodio emorragico gastrointestinale, la variazione tendenziale è risultata statisticamente significativa. Il rischio aggiuntivo con gli antidepressivi dotati di elevata affinità è risultato massimo tra i pazienti con più di 80 anni (14,7 ricoveri per 1.000 pazienti/anno contro 10,6 per i farmaci con ridotta affinità). Nei pazienti con una storia di emorragia gastrointestinale, l'incidenza di ospedalizzazione per sanguinamento è stata di 40,3 per 1.000 pazienti/anno con i farmaci ad elevata affinità rispetto a 28,6 con i farmaci dotati di ridotta affinità. Gli autori dello studio hanno concluso che le differenze tra gli antidepressivi con elevata affinità e quelli a ridotta affinità sono clinicamente importanti nei pazienti con più di 80 anni o in quelli con precedenti sanguinamenti gastrointestinali, e che tali differenze devono essere tenute in considerazione quando si sceglie un antidepressivo.
Ricercatori danesi hanno compiuto uno studio di coorte, che ha interessato 26.005 utilizzatori di farmaci antidepressivi (entro 90 giorni dalla prescrizione), utilizzando una banca-dati di prescrizioni e un registro di dimissione ospedaliera6. Il rischio di ospedalizzazione per sanguinamento gastrointestinale è risultato superiore tra gli utilizzatori di antidepressivi: complessivamente, 55 pazienti che assumevano SSRI da soli (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) e clomipramina, sono stati ricoverati in ospedale, un'incidenza pari a 3,6 volte quella attesa tra le persone che non avevano assunto antidepressivi o altri farmaci potenzialmente responsabili di sanguinamento gastrointestinale. Sulla base di questi dati l'utilizzo di SSRI comporta un eccesso di 3,1 episodi di sanguinamento per 1.000 trattamenti/anno.
L'uso di aspirina a basse dosi ha aumentato il rischio di 2,5 volte rispetto ai non utilizzatori; l'uso di FANS diversi dall'aspirina di 4,5 volte rispetto ai non utilizzatori. L'uso combinato di un SSRI e di aspirina ha aumentato il rischio di 5,2 volte rispetto ai non utilizzatori, mentre l'uso combinato di SSRI e di un FANS diverso dall'aspirina ha incrementato il rischio di 12,2 volte. Il rischio è incrementato anche con l'impiego degli antidepressivi non selettivi (amitriptilina, dosulepina, doxepina, imipramina e lofepramina), ma in misura inferiore a quanto osservato con gli SSRI (2,3 volte il rischio per i non utilizzatori). L'uso di antidepressivi privi di azione sui recettori della serotonina (amoxapina, desipramina, maprotilina, mianserina, nortriptilina e trimipramina) non si è associato con un aumento significativo del rischio di sanguinamento gastrointestinale superiore (rischio relativo 1,8).
Conclusioni
Sulla base di alcuni studi osservazionali sembra confermato che gli SSRI aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale di circa 3 volte rispetto ai pazienti che non utilizzano questi farmaci. Il rischio assoluto risulta basso ed è quantificabile in circa 3 episodi di sanguinamento gastrointestinale in più richiedenti l'ospedalizzazione per 1.000 pazienti per anno di trattamento, mentre il rischio relativo è equiparabile al rischio relativo che corrono i pazienti che usano aspirina o altri FANS. L'uso di un SSRI sembra comportare un rischio superiore di sanguinamento rispetto ad altre classi di antidepressivi nei pazienti anziani, soprattutto negli ultra80enni o in quelli con una storia di sanguinamento gastrointestinale e il rischio sembra aumentare se l'SSRI viene assunto insieme all'aspirina o a un altro FANS. In tutte queste condizioni perciò gli SSRI dovrebbero essere evitati, se possibile, o utilizzati con molta cautela.
Bibliografia 1. Vanhoutte PM. Serotonin, hypertension and vascular disease. Neth J Med 1991; 38: 35-42. 2. Serebruany VL et al. Platelet inhibition by sertraline and N-desmethylsertraline: a possible missing link between depression, coronary events, and mortality benefits of selective serotonin reuptake inhibitors. Pharmacol Res2001; 43: 453-61. 3. Layton D et al. Is there an association between selective serotonin reuptake inhibitors and risk of abnormal bleeding? Results from a cohort study based on prescription event monitoring in England. Eur J Clin Pharmacol2001; 57: 167-76. 4. de Abajo FJ et al. Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ 1999; 319: 1106-9. 5. van Walraven C et al. Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and upper gastrointestinal bleeding in elderly patients: retrospective cohort study [online]. Available: bmj.bmjjournals.com/cgi/reprint/323/7314/655.pdf [Accessed 5 February 2004]. 6. Dalton SO et al. Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract bleeding: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2003; 163: 59-64.
