I difosfonati si sono dimostrati efficaci nel trattamento dell'ipercalcemia, del dolore da metastasi ossee, nella prevenzione delle complicanze scheletriche in pazienti con metastasi ossee e, forse, nella prevenzione delle metastasi ossee da carcinoma della mammella.
Studi in doppio cieco di confronto tra acido zoledronico e pamidronato sono stati eseguiti solo nel trattamento dell'ipercalcemia e nella prevenzione delle complicanze scheletriche in pazienti con metastasi ossee. Questi studi saranno l'oggetto dell'articolo.Nel trattamento dell'ipercalcemia, uno studio in cui sono stati arruolati 86, 90 e 99 pazienti rispettivamente, ha confrontato due diversi dosaggi di acido zoledronico (4 mg e 8 mg ev) con il pamidronato (90 mg ev)1. La percentuale di risposte (normalizzazione della calcemia al 10° giorno) era significativamente superiore con l'acido zoledronico rispetto al pamidronato (rispettivamente 88%, 87% e 70% dei pazienti). Anche il tempo mediano alla recidiva era significativamente superiore con l'acido zoledronico (30, 40 e 17 giorni, rispettivamente). Purtroppo questo studio è stato mal pianificato, mal analizzato e mal interpretato. Infatti numerose critiche possono essere sollevate: 1- Innanzitutto gli autori hanno presentato un'analisi combinata di due studi randomizzati non pubblicati di cui non si conosce come è stata calcolata la dimensione del campione né si conoscono i rispettivi risultati. 2- Inoltre, questi due studi sono stati pianificati come studi di equivalenza (acido zoledronico non inferiore al pamidronato) con una potenza dell'80% e un a = 0,025 (test a una coda). Sono sufficienti 40-45 pazienti per braccio di trattamento per ogni studio per poter essere sicuri che l'acido zoledronico non sia meno efficace del pamidronato? La cosa più discutibile, comunque, è che in uno studio di equivalenza si sia deciso di utilizzare un test di significatività ad una coda, come se non ci interessasse se il pamidronato è inferiore all'acido zoledronico ma solo l'opposto. Nonostante ciò, nel titolo del lavoro pubblicato viene stressato che, alla luce dei risultati ottenuti, l'acido zoledronico è superiore al pamidronato. 3- L'analisi dei dati non è stata eseguita secondo il criterio dell"intenzione di trattare". 4- Per dimostrare che il tempo alla recidiva era più lungo con l'acido zoledronico tale risultato non è stato calcolato considerando solo i pazienti che avevano risposto, ma l'intera popolazione di pazienti. E nei responders? 5- Gli autori sostengono che la risposta completa a 10 giorni era simile nei pazienti con calcemia basale 13,6 mg e <13,6 mg. Analizzando però le risposte, si nota che con il pamidronato la risposta era 62% e 78%, e con 8 mg di acido zoledronico 80% e 90%, rispettivamente. Inoltre si sottolineava che la risposta completa a 10 giorni era simile nei pazienti con o senza metastasi ossee, mentre con pamidronato la risposta era 80% nei pazienti con e 61% in quelli senza metastasi ossee. Quest'ultimo dato è importante per la valutazione finale dell'efficacia dei due trattamenti in studio: infatti, rispetto ai pazienti sottoposti ad acido zoledronico, almeno il 10% in più dei pazienti trattati con pamidronato presentava metastasi ossee (che, come visto sopra, sono un fattore prognostico sfavorevole di risposta). 6- Infine, tutti i pazienti che presentavano una recidiva erano trattati con 8 mg di acido zoledronico. La recidiva si evidenziava nel 60% dei pazienti e l'acido zoledronico ha determinato il 52% di risposte complete. Su questa base gli autori hanno consigliato una dose iniziale di acido zoledronico di 4 mg e una dose di 8 mg alla ricaduta. Ma bastava uno studio simile per garantire i pazienti dell'efficacia-tollerabilità di tale scelta? L'ulteriore sviluppo dell'acido zoledronico ha dimostrato la maggiore tossicità di 8 mg, pertanto oggi viene suggerito di usare anche alla ricaduta 4 mg ev di acido zoledronico.
I notevoli bias che affliggono questo studio avrebbero dovuto come minimo suggerire l'esecuzione di uno studio di conferma, che purtroppo, dopo l'autorizzazione degli enti regolatori all'immissione in commercio dell'acido zoledronico, sicuramente non verrà mai eseguito.
Un altro studio di confronto tra acido zoledronico e pamidronato è stato eseguito nella prevenzione delle complicanze scheletriche in pazienti con metastasi ossee2.
Per complicanze scheletriche si considerano i seguenti eventi: fratture patologiche, fratture vertebrali con compressione midollare, ipercalcemia, necessità della chirurgia per prevenire o trattare fratture e necessità della radioterapia sulle ossa. Quindi le complicanze scheletriche sono un end-point composto in cui si combinano più risposte elementari in una unica misura. Gli end-point composti sono utilizzati per aumentare la potenza di uno studio quando le singole risposte elementari accadono con una certa rarità. Infatti, considerandole separatamente, sarebbe necessario allungare a dismisura il periodo di follow up onde mantenere la numerosità dei gruppi sperimentali entro limiti accettabili. Pertanto tali studi sono utili a scopo conoscitivo (in che cosa si estrinseca maggiormente la diversa efficacia dei trattamenti) e per meglio informare i pazienti per una decisione condivisa.
Dal punto di vista dell'analisi di questo end-point (complicanze scheletriche) sono state utilizzate le seguenti variabili:
- la percentuale di pazienti con 1 evento scheletrico in ogni gruppo di trattamento, che però non evidenzia differenze importanti tra i trattamenti come il ritardare l'evento scheletrico;
- il tempo mediano al primo evento;
- il numero medio di eventi scheletrici per paziente (gravità);
- la percentuale di eventi scheletrici per persona-anno (dividendo il numero totale di eventi avvenuti in tutti i pazienti per la durata totale di follow up per tutti i pazienti). Si basa sull'assunto che tutti i pazienti in ogni gruppo abbiano la stessa percentuale di eventi scheletrici; in realtà essendo la percentuale di complicanze ossee altamente variabile tra i pazienti (40% dei pazienti meno di uno l'anno e molti più di dieci l'anno) i pazienti con lungo follow up tendono ad avere una più bassa percentuale di eventi dei pazienti con più breve follow up.
Attualmente uno dei metodi suggeriti per valutare meglio questo end-point è l'analisi degli eventi multipli aggiustati per la sopravvivenza tramite il modello di Anderson-Gill (modello che incorpora sia l'incidenza che il tempo dell'evento scheletrico).
Nello studio di confronto, 1.648 pazienti con mieloma multiplo e carcinoma della mammella sono stati randomizzati a ricevere acido zoledronico 4 e 8 mg ev, somministrati in 15 minuti, e pamidronato 90 mg ev, somministrato in 2 ore.
Si tratta di uno studio di non inferiorità in cui il campione da arruolare è stato calcolato considerando una differenza di meno dell'8% nella percentuale di eventi scheletrici tra i trattamenti, dove l'8% rappresenta il limite superiore dell'intervallo di confidenza (a una coda) al 95%.
Le conclusioni dello studio sono che l'acido zoledronico 4 mg ev, somministrato in 15 minuti, ha efficacia e tollerabilità simile a 90 mg ev di pamidronato nel trattamento delle lesioni ossee osteolitiche e miste di pazienti con carcinoma della mammella e mieloma multiplo.
Andando ad analizzare lo studio si può notare che l'arruolamento è iniziato nell'ottobre 1998 ed è terminato nel dicembre 1999. Come suggerito dal Safety Review Board sono stati fatti due emendamenti: uno nel giugno 1999, che aumentava la durata dell'infusione dell'acido zoledronico da 5 a 15 minuti, ed un altro nel giugno 2000, in cui tutti i pazienti sottoposti a 8 mg di acido zoledronico dovevano essere trattati con 4 mg ev di acido zoledronico.
Anche questo studio solleva più domande che risposte. Infatti:
- indipendentemente da quanto affermato nel titolo del lavoro, il doppio-cieco è stato rotto per ben due volte. Queste analisi ad interim erano state pianificate a priori?
- Se il secondo emendamento è stato fatto 6 mesi dopo il termine dell'arruolamento perché i pazienti randomizzati a ricevere 8 mg di acido zoledronico sono 32-38 in meno rispetto agli altri due bracci di trattamento?
- Perché nell'analisi dei dati non sono stati presentati i risultati del gruppo prima sottoposto a 8 mg e poi a 4 mg ev di acido zoledronico? Non certo perché, come scritto dagli autori, il gruppo non era omogeneo!!!
Inoltre si può notare che la percentuale di pazienti con almeno un evento scheletrico in 13 mesi ed il tempo mediano al primo di tali eventi era simile tra i gruppi. Ma allora perché tanta enfasi sulla significatività statistica del minor numero di pazienti che ricevevano radioterapia sulle ossa in generale (15% con 4 mg di acido zoledronico e 20% con 90 mg di pamidronato) e nei carcinomi della mammella sottoposti ad ormonoterapia (16% verso 25%, rispettivamente). E nei pazienti trattati con 8 mg ev di acido zoledronico (i cui dati non sono stati riportati)?
Il tempo mediano alla progressione della malattia era 113 giorni con pamidronato e 136 giorni con acido zoledronico 4 mg ev. E' possibile che l'acido zoledronico sia stato somministrato a un gruppo di pazienti che stavano meglio o che siano stati ottenuti risultati simili perché i pazienti nel braccio con 4 mg di acido zoledronico hanno risposto meglio alla terapia sistemica (chemioterapia, ormonoterapia) che non quelli trattati con pamidronato?
Recentemente è stato presentato al congresso ASCO 2003 un aggiornamento dei risultati a 25 mesi di 606 pazienti3: il modello di Anderson-Gill per analizzare gli eventi multipli ha dimostrato che l'acido zoledronico riduce del 16% il rischio di eventi scheletrici rispetto al pamidronato. Tale differenza è statisticamente significativa nel gruppo di pazienti con carcinoma della mammella, ma non nei pazienti affetti da mieloma. Ovviamente si possono scegliere anche modalità di analisi molto sofisticate, ma se l'esecuzione, l'analisi e l'interpretazione dei risultati dello studio erano, come sopra dimostrato, chiaramente subottimali tali dati lasciano il tempo che trovano.
Per quanto riguarda la tossicità, quella renale è stata riportata solo per 544/564 pazienti trattati con 4 mg , 503/526 trattati con 8 mg di acido zoledronico e 538/558 di quelli trattati con pamidronato2. Prima dell'emendamento in cui tutti i pazienti passavano da 5 a 15 minuti di infusione di acido zoledronico, il deterioramento della funzione renale si osservava nel 20%, 12% e 7% dei pazienti, rispettivamente. Dopo l'emendamento, tali percentuali erano 18%, 9% e 8%, rispettivamente.
In una lettera di critica di questo studio sono stati segnalati due pazienti trattati con acido zoledronico che presentavano squilibri elettrolitici: ipofosfatemia, ipomagnesemia e ipocalcemia4. Gli autori hanno risposto che nei pazienti trattati con acido zoledronico è necessario monitorare routinariamente la funzione renale e gli elettroliti5. A chiarire ancora più il problema della tossicità renale da acido zoledronico sono stati due studi pubblicati recentemente6,7.
Il primo, presentato in forma di abstract al congresso ASCO 2003, ha valutato il rischio di deterioramento della funzione renale secondario all'uso di acido zoledronico in pazienti che erano stati precedentemente trattati con pamidronato6. In questo studio sono stati monitorati 60 pazienti; si è osservato un incremento medio della creatininemia di 1,2 mg/dl rispetto al valore basale (un aumento > a 0,5 mg/dl era considerato come danno renale dagli autori dello studio). Il 23% dei pazienti presentava un danno renale significativo.
Il secondo ha riportato le segnalazioni fatte alla FDA di grave tossicità renale in seguito alla somministrazione di acido zoledronico in una lettera pubblicata sul New England Journal of Medicine7. La FDA ha ricevuto 72 segnalazioni di insufficienza renale; 27 di questi pazienti hanno dovuto sottoporsi a dialisi e 18 sono morti. L'insufficienza renale è insorta in media dopo 56 giorni di uso del farmaco; nel 25% dei casi addiritttura dopo una sola dose; in quest'ultimo caso l'insufficienza renale insorgeva in media dopo 11 giorni dalla somministrazione di acido zoledronico. Fattori di rischio per l'insufficienza renale erano l'uso combinato di antiinfiammatori non steroidei ed il precedente uso di difosfonati. Gli autori, per ridurre il rischio di insufficienza renale, hanno suggerito le seguenti raccomandazioni (su cui l'industria produttrice in una lettera di risposta ha dato il proprio assenso): monitorare la funzione renale prima di ogni dose di acido zoledronico, idratare adeguatamente il paziente, interrompere il trattamento se compare deterioramento della funzione renale. Ma se dobbiamo idratare il paziente dopo la somministrazione dell'acido zoledronico non si viene a perdere il tanto sottolineato vantaggio, sia per il paziente che per la struttura di day hospital, in termini di riduzione dei tempi di somministrazione rispetto al pamidronato (15 minuti versus 1,30-2 ore)?
L'impressione dall'analisi dei due studi di confronto è che l'acido zoledronico sia stato sviluppato troppo rapidamente, e quindi in maniera non ottimale, perché doveva sostituire il pamidronato di cui era prossima la scadenza del brevetto8. Pertanto sono necessari ulteriori dati di efficacia - tollerabilità rispetto al pamidronato.
Infine i difosfonati non sembrano essere costo-efficaci: infatti uno studio ha evidenziato un costo per QALY superiore a 100.000 dollari9. Non solo, il costo per gli esami di laboratorio necessari prima della somministrazione va ovviamente aggiunto al costo dei farmaci. Pertanto, considerando i costi elevati del trattamento, nel decidere quale difosfonato utilizzare nella pratica clinica bisogna tenere presente che la disponibilità del generico del pamidronato permetterebbe un risparmio di almeno il 40% rispetto al costo dell'acido zoledronico.
Bibliografia 1. Major P, Lortholary A, Hon J et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol 2001; 19:558-567. 2. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J 2001; 7:377-387. 3. Gordon D, Rosen LS, Coleman RE, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate in treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast cancer. Proc ASCO 2003; 22:47. 4. Sorscher SM. Electrolyte abnormalities with zoledronic acid therapy. Cancer J 2002; 8: 348. 5. Rosen LS. Authors' reply. Cancer J. 2002; 8:348-349. 6. Johnson KB et al. Significant deterioration in renal function with the new bisphosphonate, zoledronic acid. Proc ASCO 2003; 22:7. 7. Chang JT. Renal failure with the use of zoledronic acid. N Engl J Med 2003; 349:1676-1679. 8. Miselli M, Zanfi D. Acido zoledronico: Informazioni sui Farmaci 2002; 26: 64. 9. Hillner BE, Weeks JC, Desch CE, et al. Pamidronate in prevention of bone complications in metastatic breast cancer: a cost-effectiveness analysis. J Clin Oncol 2000; 18:72-79.
