Indicazioni approvate: Trattamento dei sintomi da moderati a gravi dell'iperplasia prostatica benigna (IPB). Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta e dell'intervento chirurgico in pazienti con sintomi da moderati a gravi dell'iperplasia prostatica benigna.
Proprietà farmacologiche
La dutasteride è un inibitore della 5-alfa reduttasi (5AR), l'enzima responsabile della conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT). Poiché il DHT è il principale androgeno implicato nello sviluppo e nel mantenimento dell'iperplasia prostatica, l'inibizione della 5AR comporta una diminuzione del volume prostatico e di conseguenza dei sintomi ostruttivi (difficoltà ad iniziare la minzione, flusso debole, interruzione del getto, sgocciolamento a fine minzione) che caratterizzano la patologia. A differenza della finasteride, che inibisce solo l'isoforma di tipo 2 della 5AR, localizzata soprattutto nella prostata, la dutasteride inibisce anche l'isoforma di tipo 1, riducendo la formazione di DHT a livello della cute, ghiandole sebacee, follicoli piliferi e fegato1; da qui la definizione di "duale" o "di seconda generazione". Il 90% del testosterone è convertito in DHT nella prostata.
Dopo somministrazione orale il farmaco ha una biodisponibilità del 60% circa, non influenzata dal cibo. Le concentrazioni sieriche raggiungono il picco in 2-3 ore. La quantità di dutasteride che passa dal plasma al liquido seminale è in media dell'11,5%. Il farmaco viene estensivamente metabolizzato nel fegato (dall'isoenzima CYP3A4) e i metaboliti sono escreti con le feci. L'1-15,4% (media del 5,4%) della dose somministrata è escreto come dutasteride immodificata nelle feci e solo tracce (meno dello 0,1% della dose) vengono rilevate nelle urine. L'emivita di eliminazione è molto lunga (circa 5 settimane) e le concentrazioni sieriche rimangono rilevabili per 4-6 mesi dopo la sospensione del trattamento2.
Efficacia clinica
L'ipertrofia prostatica benigna è un problema molto comune. E' presente nella metà dei pazienti con più di 50 anni e in 3/4 di quelli con più di 80 anni anche se i sintomi compaiono in una percentuale molto più bassa di pazienti: solo il 43% degli ultra70enni, infatti, lamenta disturbi soggettivi. Si tratta di una condizione progressiva nel cui sviluppo sembra giocare un ruolo decisivo l'alterazione dell'equilibrio tra androgeni ed estrogeni associata all'età: dopo i 35 anni, nella zona periuretrale della prostata, sotto l'influenza del diidrotestosterone, si sviluppano piccoli noduli sferici di tessuto stromale che aumentano progressivamente sino a comprimere l'uretra. L'ostruzione progressiva del deflusso di urina e lo svuotamento incompleto della vescica causano stasi e predispongono all'insorgenza di complicanze quali infezioni urinarie, ematuria, formazione di calcoli e diverticoli vescicali, ritenzione urinaria acuta. La ritenzione urinaria prolungata può produrre idronefrosi e insufficienza renale.
Anche l'aumentato tono dei muscoli prostatici contribuisce ad ostacolare lo svuotamento della vescica.
I farmaci utilizzati nel trattamento dell'ipertrofia prostatica appartengono a due classi: gli alfa1-bloccanti, i quali, sopprimendo l'attivazione degli alfa1-recettori presenti nel trigono e nell'uretra prostatica, riducono le resistenze e facilitano lo svuotamento vescicale, e gli inibitori della 5AR che riducono il volume della prostata. A differenza degli alfa1-bloccanti che alleviano rapidamente i sintomi dell'ostruzione, gli inibitori della 5AR richiedono mesi perché la loro azione divenga percepibile.
I dati di efficacia della dutasteride derivano da tre studi randomizzati, in doppio cieco, virtualmente identici, della durata di 2 anni, condotti su 4.325 pazienti con ipertrofia prostatica benigna con sintomi da moderati a gravi (punteggio 12 in base all'American Urological Association Symptom Index - AUASI), e un volume prostatico minimo di 30 cm3, che hanno confrontato dutasteride (0,5 mg/die) e placebo. Di questi tre studi è stata pubblicata solo un'analisi cumulativa3: la dutasteride ha diminuito il punteggio AUA relativo ai sintomi di 4,5 punti contro 2,3 con placebo, e un minor numero di pazienti ha sviluppato una ritenzione urinaria acuta (1,8% contro 4,2% col placebo) o è stato trattato chirurgicamente rispetto al placebo (2,2% contro 4,1%). Il flusso urinario è aumentato dopo un mese di trattamento, i sintomi da ostruzione sono migliorati dopo sei mesi e dopo 24 mesi le dimensioni della prostata si sono ridotte del 25%, con una contemporanea riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta del 57% e di intervento chirurgico del 48%. Dopo 24 mesi, il diidrotestosterone era diminuito mediamente del 90%.
Una successiva estensione in aperto per ulteriori due anni ha valutato l'efficacia della dutasteride a lungo termine4: dei 1.908 pazienti, arruolati in due dei tre studi precedenti e che avevano completato lo studio, 1.570 hanno proseguito il trattamento in aperto e 569 pazienti hanno assunto dutasteride per ulteriori 48 mesi. Al termine del periodo di osservazione, i pazienti che avevano ricevuto dutasteride in entrambe le fasi presentavano una riduzione del punteggio AUA di 6,1 punti e un aumento della velocità massima di flusso di 2,8 ml/sec. I pazienti che in precedenza avevano assunto placebo, hanno complessivamente ottenuto un miglioramento inferiore: riduzione del 20,7% del volume prostatico, dei sintomi (-5,3 punti) e aumento di 1,8 ml/sec della velocità massima di flusso.
Uno studio di confronto con la finasteride ha valutato l'efficacia nel ridurre la concentrazione del DHT in 399 pazienti con ipertrofia prostatica trattati per 24 settimane con dutasteride (0,01; 0,05; 0,5; 2,5; 5,0 mg), 5 mg di finasteride, o placebo5. La diminuzione del DHT è risultata mediamente del 94,7% con 0,5 mg di dutasteride e del 70,8% con 5 mg finasteride. Da un confronto indiretto, tuttavia, emerge una sostanziale sovrapponibilità dei due farmaci: in uno studiodella durata di 4 anni, condotto su 3.040 pazienti, la finasteride ha ridotto il volume della prostata di circa il 20% e, rispetto al placebo, ha diminuito il rischio di ritenzione urinaria acuta del 57% e il rischio di intervento chirurgico del 55%6.
Uno studio7 ha valutato l'associazione di dutasteride più tamsulosin (un alfa1-bloccante) per 24 settimane, seguita da ulteriori 12 settimane con dutasteride più tamsulosin o dutasteride più placebo in 327 pazienti con ipertrofia prostatica benigna sintomatica. I pazienti (ad esclusione di quelli con sintomi più gravi) hanno mantenuto il beneficio ottenuto anche nelle settimane in cui sono stati trattati con la sola dutasteride.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequenti emersi nel corso degli studi hanno interessato, come nel caso della finasteride, l'apparato riproduttore. Hanno avuto un'incidenza maggiore rispetto al placebo8,9: l'impotenza (7,3 vs. 4%), la diminuzione della libido (4,2 vs. 2,1%) la ginecomastia (2,3 vs. 0,7%) e le disfunzioni eiaculatorie (2,2 vs. 0,8%). Ad eccezione della ginecomastia, questi effetti si sono attenuati con la prosecuzione del trattamento. Come la finasteride, la dutasteride causa una riduzione del 50% delle concentrazioni sieriche dell'antigene prostatico specifico (PSA), utilizzato (assieme all'esplorazione rettale) come screening per la diagnosi del carcinoma prostatico. Nei pazienti che stanno assumendo dutasteride da oltre sei mesi, il valore rilevato va raddoppiato perché divenga confrontabile con quello degli uomini non trattati.
Controindicazioni
Come la finasteride, anche la dutasteride può inibire lo sviluppo dei genitali esterni nel feto maschio. Le donne in gravidanza devono perciò evitare di venire in contatto col farmaco.
Per mancanza di dati, la dutasteride è controindicata anche in pazienti con grave insufficienza epatica.
Avvertenze e precauzioni
Poiché il farmaco passa nel seme maschile, il paziente deve utilizzare un preservativo durante il rapporto sessuale se la partner è incinta o potrebbe esserlo.
La dutasteride viene assorbita attraverso la pelle, pertanto donne, bambini ed adolescenti devono evitare il contatto con capsule non integre. In caso di contatto con capsule non integre, l'area interessata deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone.
Gli uomini che assumono il farmaco non dovrebbero donare il sangue per almeno sei mesi dopo averne sospeso l'assunzione per evitare la potenziale trasmissione alla donna gravida.
Interazioni
Il metabolismo della dutasteride è catalizzato da CYP3A4 e CYP3A5. Gli inibitori dell'enzima CYP3A4 (es. ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, chetoconazolo) possono aumentare le concentrazioni sieriche della dutasteride. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione nella frequenza di dosaggio in caso di comparsa di effetti indesiderati. In caso di inibizione enzimatica, la lunga emivita può essere ulteriormente prolungata.
Dosaggio e modalità di somministrazione
Il dosaggio giornaliero di dutasteride è di 0,5 mg al giorno per via orale, lo stesso utilizzato negli studi. Le capsule devono essere deglutite intere e possono essere assunte con o senza cibo.
Costo
Un mese di trattamento con dutasteride costa 34,40 euro; un mese di trattamento con finasteride costa 38,22 euro.
La dutasteride è un nuovo inibitore della 5-alfa reduttasi, l'enzima responsabile della conversione del testosterone in diidrotestosterone. A differenza della finasteride, agisce su entrambe le isoforme dell'enzima, ma questo non sembra apportare vantaggi clinicamente rilevanti dal momento che la sua efficacia nel ridurre sintomi e segni dell'ipertrofia prostatica e la necessità dell'intervento chirurgico è sovrapponibile a quella della finasteride (anche se mancano confronti diretti), la comparsa dell'effetto non è più rapida (per entrambi i farmaci possono essere necessari fino a 6 mesi di terapia prima di poterne valutare i benefici) e il profilo di tossicità è simile. Una nota di cautela riguarda le possibili interazioni con farmaci inibitori dell'enzima CYP3A4, che non sono invece state rilevate con la finasteride.
Bibliografia 1. Dutasteride. The Medical Letter 2003; 32: 11. 2. Gisleskog PO et al. The pharmacokinetic modelling of GI198745 (dutasteride), a compound with parallel linear and nonlinear elimination. Br J Pharmacol 1999; 47: 53. 3. Roehrborn CG et al. Efficacy and safety of dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002; 60: 434-41. 4. Roehrborn CG et al.Efficacy and safety of dutasteride in the four-year treatment of men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2004; 63:709-15. 5. Clark RV et al. Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia by dutasteride, a dual 5alpha-reductase inhibitor. Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2179-84. 6. McConnell JD et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study Group. N Engl J Med 1998; 338:557-63. 7. Barkin J et al. Alpha-blocker therapy can be withdrawn in the majority of men following initial combination therapy with the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride. Eur Urol 2003; 44: 461-6. 8. Brown CT et al.Dutasteride: a new 5-alpha reductase inhibitor for men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Int J Clin Pract 2003; 57: 705-9. 9. Andriole GL et al.Safety and tolerability of the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride in the treatment of benign prostatic hyperplasia.Eur Urol 2003; 44: 82-8.
