BUSSOLA

Indicazioni approvate: Riduzione della durata della neutropenia e dell'incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica per neoplasia (con l'eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche).

Proprietà farmacologiche
Il filgrastim è il fattore umano stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili dal midollo osseo. Pegfilgrastim è una forma di filgrastim a durata prolungata ottenuta legando una molecola di G-CSF umano ricombinante con una molecola di polietilenglicole (PEG)¹.
Dopo la somministrazione di una singola dose sottocutanea in pazienti neutropenici, le concentrazioni plasmatiche massime di pegfilgrastim vengono raggiunte entro 72 ore e l'emivita mediana è di circa 33 ore². L'eliminazione non è lineare rispetto alla dose; la clearance sierica decresce con l'aumentare della dose^1,2. L'incremento delle dimensioni molecolari del farmaco riduce al minimo l'eliminazione per filtrazione glomerulare; l'eliminazione del pegfilgrastim sembra avvenire attraverso una clearance neutrofilo-mediata, che viene saturata alle dosi più elevate^1,2.

Efficacia clinica
In due studi randomizzati, in doppio cieco, condotti su pazienti con cancro della mammella sottoposte a chemioterapia mielosoppressiva comprendente doxorubicina (60 mg/m²) e docetaxel (75 mg/m²), una singola somministrazione sottocutanea di pegfilgrastim per ciclo di chemioterapia è risultata terapeuticamente equivalente a iniezioni ripetute di 5 mcg/kg/die di filgrastim^3,4. Nel primo studio (310 pazienti) che utilizzava una dose di pegfilgrastim adattata al peso (100 mcg/kg) non sono emerse differenze significative in tutte le misure di esito adottate, compresa la durata media della neutropenia di grado 4 (1,7 giorni contro 1,8) e la profondità della neutropenia³. Nel secondo (157 pazienti), una dose di 6 mg di pegfilgrastim ha ridotto la durata della neutropenia di grado 4, la gravità del nadir dei neutrofili, l'incidenza della neutropenia febbrile e il tempo alla risalita dei neutrofili in modo simile a quanto osservato con somministrazioni giornaliere di 5 mcg/kg/die di filgrastim⁴. La mediana delle somministrazioni di filgrastim è stata di 11 fiale, ma ciò non significa che questo sia il numero di iniezioni abitualmente utilizzato nella pratica clinica e nelle sperimentazioni condotte in circostanze analoghe. In diversi studi clinici che impiegavano dosi equivalenti di doxorubicina e taxolo, il numero medio di somministrazioni di filgrastim è stato, infatti, compreso tra le 5 e le 9 fiale^5-7.
Nel trattamento dei linfomi, la documentazione è limitata a due piccoli studi di fase II in pazienti con linfoma di Hodgkin trattati con chemioterapia di salvataggio⁸ o in pazienti con linfoma non Hodgkin sottoposti a cicli ripetuti di CHOP⁹. Pegfilgrastim non è stato studiato in pazienti con leucemia, né in pazienti che ricevono chemioterapia ad alte dosi, nei pazienti neutropenici sottoposti a trapianto di midollo osseo o con HIV, nei donatori sani per la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematopoietiche.

Effetti indesiderati
Nel corso degli studi, il profilo di sicurezza del pegfilgrastim, valutato in termini di incidenza di effetti indesiderati, formazione di anticorpi e alterazioni dei dati di laboratorio è stato simile a quello del filgrastim^1,3,4. Tutti i pazienti hanno riportato almeno un evento avverso, nella maggior parte dei casi attribuibile alla neoplasia o alla chemioterapia mielotossica. L'effetto indesiderato più frequente correlato al farmaco è stato il dolore osseo, generalmente di intensità lieve o moderata, che nello studio di maggiori dimensioni ha interessato un paziente su quattro³.
Sono stati segnalati casi di reazioni di tipo allergico, inclusi anafilassi, rash cutanei, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione, con la prima somministrazione o con iniezioni successive sia di pegfilgrastim che di filgrastim¹.
Aumenti reversibili, non accompagnati da sintomi clinici, di acido urico, fosfatasi alcalina, lattato deidrogenasi sono stati osservati nel 7%, 10% e 20% dei pazienti trattati con pegfilgrastim¹.
In caso di comparsa di effetti indesiderati gravi che dovessero richiedere la sospensione del trattamento, a causa della forma long-acting sarebbe impossibile bloccare gli effetti del filgrastim.

Avvertenze e precauzioni
L'efficacia e la sicurezza del pegfilgrastim non sono state valutate nei bambini o negli adulti con peso inferiore a 45 kg.
Pegfilgrastim deve essere conservato in frigorifero; può essere mantenuto a temperatura ambiente (non oltre 30°C) una sola volta e per un periodo massimo di 72 ore, dopodiché, se non utilizzato, va gettato.

Dosaggio e modalità di somministrazione
La forma pegilata di filgrastim presenta una minore flessibilità nella scelta della dose minima efficace rispetto al filgrastim stesso ed espone al rischio di un impiego del farmaco ad un dosaggio superiore a quello effettivamente necessario.
La ditta raccomanda una dose di 6 mg per ciascun ciclo di chemioterapia, somministrata come iniezione sottocutanea 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. L'indicazione d'impiego è generica e non vengono precisati i criteri (caratteristiche dei pazienti, tipo di chemioterapia, livelli di neutropenia) che dovrebbero indirizzare la scelta del pegfilgrastim.

Costi
Il pegfilgrastim vanta un effetto autolimitante, dal momento che ad un aumento dei neutrofili corrisponderebbe una inattivazione del farmaco¹. Questo meccanismo di autoregolazione, anche se rassicurante sul piano clinico, non lo è sul piano economico, perché comporta uno spreco di farmaco: una fiala di pegfilgrastim costa quanto 12 fiale di filgrastim (Granulokine, Neupogen).
 

Bibliografia
1. Neupopeg. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Dompé Biotec S.p.A. 22/8/2002.
2. Zamboni WC. Pharmacokinetics of pegfilgrastim. Pharmacotherapy 2003; 23:9S-14S.
3. Holmes FA et al. Comparable efficacy and safety profiles of once-per-cycle pegfilgrastim and daily injection filgrastim in chemotherapy-induced neutropenia: a multicenter dose-finding study in women with breast cancer. Ann Oncol 2002; 13:903-9.
4. Green MD et al. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol 2003; 14:29-35.
5. Sandler A et al. Paclitaxel (Taxol) plus doxorubicin plus filgrastim in advanced sarcoma: a phase II study. Am J Clin Oncol 1998; 21:241-5.
6. Perez-Calvo J et al. Mobilization of hematopoietic progenitor cells with a combination of docetaxel, adriamycin, 5-fluorouracil and filgrastim in breast cancer patients. Haematologica 2001; 86:100-1.
7. Citron ML et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003; 21:1431-9.
8. Vose JM et al. Randomized, multicenter, open-label study of pegfilgrastim compared with daily filgrastim after chemotherapy for lymphoma. J Clin Oncol 203; 21:514-19.
9. George S et al. Fixed-dose pegfilgrastim is safe and allows neutrophil recovery in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 2003; 44:1691-6.