Classe A del PT/PTH.
Prescrizione soggetta a diagnosi e piano terapeutico da parte di strutture diabetologiche territoriali od ospedaliere.
Indicazioni registrate: pazienti con diabete di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con metformina o un agonista PPAR (glitazone) quando appropriato, quando dieta ed esercizio fisico più metformina o un agonista PPAR non forniscono un controllo adeguato della glicemia.
Proprietà farmacologiche
Sitagliptin è un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), l’enzima responsabile della idrolisi e degradazione delle incretine. Le incretine, tra cui il peptide-1 glucagone simile (GLP-1) e il peptide insulinotropo glucosio-dipendente (GIP), sono ormoni endogeni coinvolti nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio che vengono rilasciati dall’intestino tenue durante il giorno e aumentano dopo un pasto1. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP stimolano la sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule beta del pancreas e riducono la secrezione di glucagone, con conseguente diminuzione della glicemia.
Dopo somministrazione orale, il sitagliptin viene assorbito rapidamente; il picco dei livelli ematici viene raggiunto in 1-4 ore. Viene eliminato per il 79% immodificato nelle urine e in minima parte con le feci1. Una singola dose di 100 mg inibisce l’attività della DPP-4 per un periodo di 24 ore e aumenta di circa 2-3 volte i livelli plasmatici di PGLP-1 e GIP rilasciati dopo un pasto2.
Efficacia clinica Monoterapia Verso placebo. In due studi randomizzati, in doppio cieco, della durata di 18 settimane (n=521) e 24 settimane (n=741), condotti su pazienti con diabete di tipo 2 non controllati dalla dieta e dall’esercizio fisico, il sitagliptin, al dosaggio di 100 mg al giorno, ha prodotto una riduzione statisticamente significativa dell’HbA1c rispetto al placebo (-0,60% e -0,79%)3,4. Queste riduzioni dell’emoglobina glicosilata sono modeste e inferiori a quelle generalmente attese con la metformina (-1,5%), le sulfaniluree (-1,5%) e i glitazoni (-0,5-1,4%)5.
Verso altri ipoglicemizzanti. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 24 settimane, realizzato su 1.091 pazienti diabetici di tipo 2 con HbA1c media di 8,8%, ha confrontato sitagliptin (100 mg/die) con metformina (1.000 e 2.000 mg/die) e con la loro associazione6. Livelli di emoglobina glicosilata inferiori al 7% sono stati raggiunti dal 9% dei pazienti trattati con placebo, dal 20% dei pazienti trattati con sitagliptin, dal 23% e 38% di quelli trattati con metformina (1.000 mg e 2.000 mg ), dal 43% e 66% di quelli trattati con la combinazione sitagliptin + metformina.
Terapia di associazione Verso placebo. In uno studio in doppio cieco, 701 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con almeno 1.500 mg/die di metformina (HbA1c media 8%) sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera o a placebo7. Dopo 24 settimane, sitagliptin ha ridotto l’HbA1c dello 0,65% verso placebo e una percentuale più alta di pazienti ha raggiunto l’obiettivo di HbA1c <7% (47% vs. 18,3%). In un altro studio avente la stessa impostazione (n=190), dopo 30 settimane, a raggiungere una HbA1c <7% è stato un maggior numero di pazienti trattati con sitagliptin (100 mg/die) rispetto a quelli trattati con placebo (22,1% vs. 3,3%)8.
In un terzo trial condotto su 441 pazienti con diabete di tipo 2 non controllato da glimepride (n=212, ³4mg/die) o dall’associazione (n=229) tra glimepride (³4mg/die) e metformina (³1.500 mg/die), l’aggiunta di sitagliptin (100 mg/die) ha diminuito l’HbA1c dello 0,74% verso placebo al termine delle 24 settimane di trattamento9.
In uno studio della durata di 24 settimane, 353 pazienti non adeguatamente controllati da pioglitazone (30-45 mg/die) sono stati randomizzati a sitagliptin (100 mg/die) o a placebo. L’aggiunta di sitagliptin ha determinato una riduzione media dell’HbA1c dello 0,85% contro una riduzione dello 0,15% con placebo; al termine dello studio il 45% dei pazienti trattati con sitagliptin aveva una HbA1c <7% contro 23% con placebo10.
Verso altri ipoglicemizzanti. In un trial randomizzato, in doppio cieco, sitagliptin (100 mg/die) si è dimostrato “non inferiore” a glipizide (titolata da 5 a 20 mg/die) in 1.172 diabetici non adeguatamente controllati (HbA1c media 7,5%) con la sola metformina (³ 1.500 mg/die)11. Dopo 52 settimane di trattamento, l’emoglobina glicosilata si è ridotta dello 0,67% rispetto ai valori basali e nel 60% circa dei pazienti di entrambi i gruppi è scesa sotto il 7%. Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto è stato di 10 mg al giorno; solo il 22% ha assunto la dose massima di 20 mg; il 42% è stato trattato con meno di 10 mg/die. La percentuale di sospensione del trattamento per inefficacia è stata più alta nei pazienti trattati con sitagliptin (15% vs. 10%)11.
Effetti indesiderati
Sul breve termine, il principale effetto indesiderato dell’exenatide, il primo incretinomimetico commercializzato, è la nausea. Bloccando il catabolismo delle incretine, sitagliptin provoca comunemente questo evento avverso1. Negli studi in cui sitagliptin è stato associato ad un altro ipoglicemizante orale l’incidenza di ipoglicemia è risultata più alta rispetto al placebo (1,2% vs. 0.9%, + metformina o + glitazone)1, (12% vs. 2%, + glimepiride o glimepiride + metformina)9; nello studio di confronto con glipizide, l’ipoglicemia è stata più bassa (5% vs. 32%)11. Il trattamento con sitagliptin non ha effetti sul peso corporeo; nello studio di confronto, sitagliptin ha prodotto una riduzione media del peso di 1,5 kg rispetto ad un aumento di 1,1 kg osservato nei pazienti trattati con glipizide11.
In termini di sicurezza a lungo termine, l’incognita maggiore riguarda il fatto che oltre alle incretine, molti altri peptidi dotati di attività immunologica, tra cui i neuropeptidi e le citochine, vengono clivati dalla DPP-412. Non è noto se l’inibizione di queste attività possa avere effetti negativi nell’uomo. Negli animali, sitagliptin, ad alte dosi, è stato associato ad un aumento dei carcinomi epatici e a disturbi neuro-muscolari1.
Dosaggio
100 mg al giorno in monosomministrazione.
Costi
Un anno di trattamento con sitagliptin al dosaggio di 100 mg al giorno ha un costo di 1.014 euro, da 10 a 15 volte superiore a quello con una sulfanilurea: 102 ? con glipizide (Minidiab, 10 mg al giorno) e 67 euro con glimepiride (Amaryl e generici, 4 mg al giorno).
Sitagliptin è un inibitore orale dell’enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), che catabolizza le incretine. In pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con metformina, l’aggiunta di sitagliptin comporta una riduzione significativa, anche se clinicamente modesta, dell’emoglobina glicosilata rispetto al placebo. Nell’unico studio di confronto, sitagliptin è risultato "non inferiore" ad una sulfanilurea (glipizide) nel migliorare il controllo glicemico in diabetici già trattati con metformina. I benefici clinici e i possibili rischi sul lungo periodo non sono documentati. Mancano, in particolare, dati sulla morbilità e mortalità cardiovascolare (disponibili, invece, i primi per la glibenclamide) e resta da accertare la sicurezza a lungo termine; la DPP-4 gioca un ruolo importante nel metabolismo di altre proteine dotate di attività immunologica (es. citochine) e non si sa quali possano essere le conseguenze di tale inibizione protratta nel tempo. In quest’ottica, il monitoraggio d’uso del farmaco, a carico del SSN, previsto dallo studio osservazionale di 1 anno promosso dall’AIFA, non fornirà alcuna informazione.
Bibliografia 1. Januvia. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2. Herman GA et al. Effect of a single oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:4612-9. 3. Raz I et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2006; 49:2564-71. 4. Aschner P et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29:2632-7. 5. Nathan DM et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006; 29:1963-72. 6. Golstein BJ et al. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformina on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30:1979-87. 7. Charbonnel B et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformina therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care 2006; 29:2638-43. 8. Raz I et al. Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2008; 24:537-50. 9. Hermansen K et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diebetes mellitus inadequately controlled on glimepride alone or on glimepride and metformin. Diabetes Obes Metab 2007; 9:733-45. 10. Rosenstock J et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther 2006; 28:1556-66. 11. Nauck MA et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulphonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab 2007; 9:194-205. 12. Drucker DJ and Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368:1696-705.
