BUSSOLA

Indicazioni registrate: Trattamento dei segni e dei sintomi del morbo di Parkinson idiopatico allo stadio iniziale come monoterapia (cioè senza levodopa) o in combinazione con levodopa; nel corso della malattia, incluse le fasi tardive, quando l’efficacia della levodopa si riduce o diventa discontinua e si verificano fluttuazioni dell’effetto terapeutico (come effetto di fine dose o come fluttuazioni on/off).

Proprietà farmacologiche
La rotigotina è un agonista della dopamina non ergolinico disponibile per somministrazione transdermica sotto forma di cerotti.
Dopo l’applicazione, il cerotto rilascia una dose costante di rotigotina che viene assorbita dalla cute. Le concentrazioni di steady-state vengono raggiunte dopo uno o due giorni e si mantengono ad un livello stabile con una sola applicazione giornaliera¹. La rotazione della sede di applicazione del cerotto può comportare differenze giornaliere dei livelli plasmatici; le differenze di biodisponibilità rilevate, dall’1% (anca verso addome) al 41% (spalla verso coscia) non sembrano influire sull’esito clinico. L’emivita è di 5-7 ore. La rotigotina viene in gran parte metabolizzata tramite dealchilazione e coniugazione. Il 71% circa viene eliminato nelle urine e una parte minore (23%) con le feci come coniugato inattivo¹. 

Efficacia clinica
Fasi iniziali del Parkinson
Due studi randomizzati, in doppio cieco, hanno confrontato i cerotti di rotigotina col placebo in pazienti con morbo di Parkinson in stadio iniziale non sottoposti a terapia concomitante con farmaci dopaminergici. L’efficacia è stata valutata in termini di punteggi relativi alla mobilità e allo svolgimento delle attività quotidiane misurati con la scala UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale)^2,3 e di percentuali di responders (pazienti con miglioramento ³ 20%)³. Nel primo, 242 pazienti sono stati randomizzati a rotigotina in cerotti  (2 mg, 4 mg, 6 mg e 8 mg/24 ore) o a placebo. Le dosi sono state aumentate di 2 mg alla settimana fino al raggiungimento del dosaggio massimo di 8 mg/24 ore. Dopo 11 settimane, i punteggi UPDRS si sono ridotti di 1,2, 3,1, 5,1 e 5,3 con le dosi di 2 mg, 4 mg, 6 mg e 8 mg, ma solo le dosi di 6 mg e 8 mg si sono dimostrate statisticamente più efficaci  del placebo².
Nel secondo studio randomizzato, 181 pazienti assegnati a rotigotina e 96 a placebo, sono stati portati gradualmente nell’arco di tre settimane al dosaggio ottimale di rotigotina di 6 mg/24 ore³. Al termine della terapia di mantenimento di 6 mesi, le differenze nella percentuale di responders (48% vs. 19%) e nelle variazioni del punteggio UPDRS rispetto al basale (-3,98 vs. +1,31), sono risultate statisticamente significative a favore della rotigotina.
In uno studio in doppio cieco, 561 pazienti sono stati randomizzati a rotigotina transdermica (n=213), a ropinirolo orale (n=227) o a placebo (n=117)⁴. La dose di rotigotina è stata titolata nell’arco di 4 settimane sino al raggiungimento di 8 mg/24 ore, mentre la dose di ropinirolo è stata aumentata nel corso di 13 settimane sino ad un massimo di 24 mg/die. Al termine dei 6 mesi di mantenimento, un miglioramento minimo del 20% nella scala UPDRS (misura di esito primaria) è stato osservato nel 52% dei pazienti trattati con rotigotina, nel 68% dei pazienti trattati con ropinirolo e nel 30% di quelli trattati con placebo. Avendo superato il margine di non inferiorità  predefinito, la rotigotina non si è dimostrata "non-inferiore" al ropinirolo.      

Parkinson in fase avanzata
Due studi controllati, randomizzati, in doppio cieco hanno valutato l’efficacia della rotigotina nelle fasi avanzate della malattia in pazienti in trattamento con levodopa^5,6. Nel primo, 351 pazienti con Parkinson avanzato e almeno 2,5 ore di tempo "off" (controllo subottimale) sono stati assegnati a rotigotina trans-dermica alle dosi di 8 mg/24 ore e 12 mg/24 ore o a placebo⁵. Dopo 6 mesi, con la rotigotina, la riduzione media del tempo "off" è stata rispettivamente di 1,2 e 1,8 ore (8 e 12 mg/24 ore) contro 0,9 ore con placebo, mentre la percentuale di responders (pazienti con riduzione del tempo "off" > o = 30%) è risultata pari a 56,6% e 55,1% contro 34,5% con placebo. Le differenze sono state statisticamente significative.
Nel secondo studio, condotto su 506 pazienti complessivi, 204 pazienti hanno ricevuto rotigotina cerotti, 201 pramipexolo orale e 101 placebo⁶. La dose iniziale di rotigotina di 4 mg/24 ore è stata portata con incrementi settimanali di 2 mg/24 ore sino ad un massimo di 16 mg/24 ore; il pramipexolo è stato somministrato alla dose di 0,375 mg la prima settimana, 0,75 mg la seconda settimana e la dose è stata titolata con ulteriori aumenti settimanali di 0,75 mg sino ad un massimo di 4,5 mg al giorno. Al termine dei 6 mesi di mantenimento, la rotigotina (dose media 13 mg/24 ore) è risultata "non inferiore" al pramipexolo (dose media 3 mg/die) nella riduzione del tempo "off" (2,5 ore  vs. 2,8 ore vs. 0,9 ore con placebo) e nella percentuale di responders (60% vs. 67% vs. 35% con placebo).  

Effetti indesiderati
I principali effetti indesiderati legati all’uso della rotigotina transdermica sono le reazioni nella sede di applicazione come eritema, prurito, irritazione, bruciore, vesciche, che hanno interessato più del 35% dei pazienti e sono stati la causa della sospensione del trattamento nel 4% dei casi¹. Eventi avversi con una frequenza superiore al 10% sono stati nausea, sonnolenza e capogiri¹. Gli eventi avversi segnalati con una incidenza compresa tra l’1% e il 10% hanno riguardato disturbi della percezione (es. allucinazioni visive e uditive), stato confusionale, sogni anomali, insonnia, discinesia, ipotensione posturale, cefalea, vomito, diarrea, stitichezza, aumento degli enzimi epatici, edemi periferici, astenia, cadute. Neupro è stato associato con la comparsa di attacchi di sonno improvviso verificatisi, in casi isolati, mentre il paziente era alla guida di un’auto, che hanno provocato incidenti stradali¹.

Dosaggio
2 mg/24 ore, da aumentare  settimanalmente di 2 mg/24 ore fino ad un massimo di 8 mg/24 ore. Il cerotto deve essere applicato ogni giorno alla stessa ora in una sede diversa.

Costi
Il costo di un trattamento annuo coi cerotti di rotigotina (dose di 8 mg/24 ore) è di 2.093 euro, leggermente inferiore ad un analogo trattamento con un dopaminergico orale: 2.161 euro con ropinirolo (Requip, 12mg/die in 3 somministrazioni) e 2.378 euro con pramipexolo (Mirapexin 2,1 mg/die in 3 somministrazioni).

Bibliografia
1. Neupro. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
2. The Parkinson Study Group. A controlled trial of rotigotine in early Parkinson’s disease. Arch Neurol 2003; 60:1721-8.
3. Watts RL et al. Randomized, blind, controlled trial of transdermal rotigotine in early Parkinson disease. Neurology 2007; 68:272-6.
4. Giladi N et al. Rotigotine transdermal patch in early Parkinson’s disease: a randomized, double-blind, controlled study versus placebo and ropinirole. Mov Disord 2007; 22:2398-404.
5. Lewitt PA et al. Advanced Parkinson disease treated with rotigotine transdermal system: PREFER study. Neurology 2007; 68:1262-7.
6. Poewe WH at al. Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson’ disease: a double-blind, double-dummy, randomized controlled trial. Lancet Neurol 2007; 6:513-20.

Data di redazione 04/2008